John Schlesinger est né à Londres dans une famille juive appartenant à la classe moyenne, fils de Winifred Henrietta (née Regensburg) et de Bernard Edward Schlesinger, médecin. Après avoir terminé ses études à l'école d'Uppingham puis au Balliol College de l'université d'Oxford, il commença à travailler comme acteur pour la télévision.
L'un de ses premiers films, le court-métrage documentaire Terminus (1961), lui valut d'obtenir le prix de la British Academy of Film and Television Arts (BAFTA) du meilleur court-métrage.
Ses deux premiers longs-métrages de fiction,
Un amour pas comme les autres (A Kind of Loving, 1962), couronné par l'Ours d'or au Festival de Berlin l'année de sa sortie, et
Billy le menteur (Billy Liar, 1963) s'intéressent à la vie dans le nord de l'Angleterre. Son troisième, Darling (1965), qui remporta entre autres récompenses 3 Oscars et 4 prix de la BAFTA, est la description acerbe du mode de vie urbain moderne dans la capitale britannique et est l'un des premiers où il est question du Swinging London. Son film suivant, sorti en 1967, sera une adaptation du célèbre roman éponyme de Thomas Hardy, Loin de la foule déchaînée (Far from the Madding Crowd). C'est cependant en 1969 que Schlesinger rencontrera son plus grand succès, avec Macadam cow-boy (Midnight Cowboy), film qui fut salué à travers le monde et qui valut au réalisateur de remporter à la fois l'Oscar du meilleur réalisateur et celui du meilleur film.
Parmi les films qui suivront figurent
Un dimanche comme les autres (Sunday Bloody Sunday, 1971), Le Jour du fléau (The Day of the Locust, 1975),
Marathon Man (1976),
Yanks (1979), Fenêtre sur Pacifique (Pacific Heights, 1990), A Question of Attribution (1991), réalisé pour la télévision, L'Innocent (The Innocent, 1993) et
Un couple presque parfait (The Next Best Thing, 2000).
Au théâtre, Schlesinger dirigea Timon of Athens (1965) pour la Royal Shakespeare Company et le spectacle musical I and Albert (1972) au Piccadilly Theatre de Londres. À partir de 1973, il occupa la fonction de directeur associé du Royal National Theatre.
Fait notable, Schlesinger a également réalisé un spot politique pour le compte du Parti conservateur britannique, dans le cadre des élections générales de 1992 au Royaume-Uni. Ce spot montre le Premier Ministre John Major retournant à Brixton dans la partie sud de Londres, là où il a passé son adolescence, ce qui souligne les origines humbles (et atypiques pour un Conservateur traditionnel) de l'homme politique.
Ouvertement homosexuel, Schlesinger traite de ce sujet dans Macadam Cowboy, Un dimanche comme les autres et Un couple presque parfait.
Schlesinger dut subir un quadruple pontage en 1998, avant d'être victime d'un accident cérébrovasculaire en décembre 2000. Le 24 juillet 2003, le respirateur artificiel qui le maintenait en vie au Desert Regional Medical Center de Palm Springs (Californie) fut débranché en présence de celui qui fut le compagnon du réalisateur pendant plus de trente ans, le photographe Michael Childers. Tôt le lendemain, Schlesinger est décédé à l'âge de 77 ans.