Né dans une famille juive de l'État de New York, Judd Apatow, fils d'un développeur immobilier et d'une employée d'un club de comédie de Southampton, est un fan des Marx Brothers depuis l'âge de dix ans et ayant pour idole Steve Martin. Son sens de l'humour donne accès à des amis tout en grandissant. Il a un frère aîné, Robert, et une soeur cadette, Mia. Ses parents ont divorcé quand il avait douze ans, son frère Robert est allé vivre avec leurs grands-parents tandis que sa soeur a emménagé avec leur mère. Apatow est allé vivre avec son père, rendant visite à sa mère le week-end. Judd s'oriente très vite vers une carrière de comique. Encore lycéen au Syosset High School, il se lance à la radio et interviewe Steve Allen, Howard Stern, John Candy, ou encore Jay Leno, Jerry Seinfeld et Garry Shandling, notamment grâce à l'appui de sa mère avec ses contacts au Comedy Club. Durant son année de terminale, qu'il abandonne et va vivre dans un appartement en colocation avec Adam Sandler, rencontré à The Improv, il interprète ses propres sketches jusqu'en 1992. Ayant constaté qu'ayant peu de succès, malgré sa participation à l'émission Young Comedians diffusée sur HBO le pousse à se consacrer à l'écriture.
Ses talents d'auteur lui vaut notamment d'être le co-créateur et le producteur exécutif du Ben Stiller Show, de 1992 à 1993. Malgré l'interruption du show après une saison à l'antenne, le programme vaut au jeune homme de remporter l'Emmy Award de la meilleure série de variété. Après l'arrêt du Ben Stiller Show, il participe aux émissions The Larry Sanders Show et Garry Shandling, qui lui permet d'être nommé pour l'Emmy et le Writers Guild Award du meilleur scénario, mais aussi l'Emmy et le Cable ACE awards de la catégorie meilleure série comique. Il y tiendra les casquettes de scénariste, producteur consultant, puis co-producteur exécutif pour la dernière saison. Il devient aussi producteur consultant à la série animée The Critic, d'après les producteurs des Simpson.
En 1999, il devient le producteur exécutif de la série Freaks and Geeks, réalisant et écrivant de nombreux épisodes. Malgré le peu de succès à la télévision (elle sera supprimée au bout d'une saison), la série bénéficie d'un large succès critique et d'acquérir le statut de série culte. Cette aventure lui permet de rencontrer Seth Rogen, qui sera l'un de ses acteurs fétiches et de ses plus proches collaborateurs. Puis deux ans plus tard, il crée Les Années campus, série pour lequel il est producteur exécutif. La série, avec Seth Rogen au générique, ne connaît pas le succès escompté du côté des audiences mais elle est sélectionnée par le Time comme l'une des dix meilleures séries de l'année 2001.
Bien que ses débuts comme producteur au cinéma se font fait au débuts des années 1990 avec Crossing the Bridge, suivi de La Colo des Gourmands et d'À la gloire des Celtics, pour lesquels il participe à l'écriture du scénario, ce n'est qu'en 1996 qu'il produit son premier film important : Disjoncté, réalisé par Ben Stiller. Mettant en vedette Jim Carrey et Matthew Broderick, le film n'a pas rencontre le succès espéré aux États-Unis. Mais le film lui a permis de rencontrer durant le tournage, l'actrice Leslie Mann (elle incarne l'ex de Broderick) et qui deviendra sa femme. Après un projet avorté de film avec Owen Wilson, il collabore en 1998, de façon non crédité, au scénario de Wedding Singer , avec Adam Sandler et Drew Barrymore en vedette.
Ce n'est qu'en 2004 que tout va changer pour Apatow, puisqu'il obtient son premier succès commercial aux États-Unis comme producteur avec Présentateur vedette: la légende de Ron Burgundy, avec Will Ferrell dans le rôle-titre. C'est durant ce tournage qu'il rencontre Steve Carell, alors méconnu du grand public mis à part pour ses prestations au Daily Show et dans le film Bruce tout-puissant. Avec comme point de départ une idée de Carell, il écrit le scénario, avec ce dernier, de ce qui va devenir la première réalisation du producteur.
En 2005, Apatow signe son premier long-métrage comme réalisateur avec 40 ans, toujours puceau, avec Steve Carell comme acteur vedette. Au générique, on peut retrouver des familiers du réalisateur débutant : Seth Rogen, Paul Rudd et Leslie Mann. Sorti durant l'été aux États-Unis, le long-métrage obtient un énorme succès commercial (177 millions de dollars de recettes mondiales, dont 109 millions aux États-Unis, pour un budget de 26 millions) et lance véritablement la carrière cinématographique de Carell et celle de Seth Rogen. L'année suivante, il produit
Ricky Bobby : roi du circuit, avec Will Ferrell, qui est aussi un succès, suivi de Walk Hard - L'histoire de Dewey Cox', comédie qu'il écrit, parodiant le style en vogue des biopics, qui lui est un échec public, malgré des critiques positives.
En 2007, il réalise son deuxième long-métrage En cloque, mode d'emploi, avec Seth Rogen, Katherine Heigl, Leslie Mann et Paul Rudd comme acteurs principaux, qui obtient un succès public (148 millions de dollars de recettes sur le territoire américain et 219 millions dans le monde, pour un budget de 30 millions) et critique.
Après En cloque, mode d'emploi, il enchaîne les succès comme producteur comme SuperGrave, qui révèle au grand public Jonah Hill et Michael Cera, Délire Express, comédie d'action avec Seth Rogen et James Franco, la comédie sentimentale Sans Sarah rien ne va et les comédies déjantées Rien que pour vos cheveux, avec Adam Sandler et Frangins malgré eux, retrouvant Will Ferrell.
L'année 2009 sera moins couronnée de succès avec d'une part l'échec public et les critiques négatives de L'an 1 : des débuts difficiles, en tant que producteur. Il signe la même année sa troisième réalisation, Funny People, sur un ton plus dramatique que les précédents, avec Adam Sandler, Seth Rogen et Leslie Mann. Bien que Funny People obtient de bonnes critiques, le résultat commercial (51,8 dollars de recettes aux États-Unis, dont 67,6 millions de dollars pour un budget de 75 millions de budget) n'est pas à la hauteur des espérances.
L'année 2010 sera marquée par le film American Trip qu'il produit, avec Jonah Hill et Russell Brand en vedette. Le film, bien qu'un succès critique, permet à Apatow de renouer avec le succès engrangeant 82 millions de recettes mondiales pour un budget de 40 millions de dollars. Il prête sa voix à un personnage du film The Zookeeper, dont la sortie en salles est prévue pour 2011.