James Franco est né le 19 avril 1978 à Palo Alto, en Californie. Il est le fils de Betsy, une poétesse, auteure et rédactrice en chef, et de Doug Franco. Sa grand-mère maternelle, Mitzi Levine Verne, dirige le Musée des Beaux-arts, une galerie d'art de Cleveland, en Ohio. Son père est d'origine portugaise et suédoise et sa mère est juive, une descendante d'immigrants de Russie. James a grandi en Californie avec ses deux jeunes frères, Tom et Dave. Diplômé de la Palo Alto High School en 1996, où il a été élu par ses camarades de classe au titre de « plus beau sourire ».
James Franco entre ensuite à l'UCLA en 1996, suit des cours de théâtre, puis poursuit ses études au Robert Carnegie's Layhouse West.
En 1999, il joue le rôle principal de la série Freaks and Geeks, et tourne To Serve and Protect pour la télévision, et joue avec Drew Barrymore dans Collège Attitude. Il reçoit en 2001 un Golden Globe pour sa prestation dans Il était une fois James Dean.
Il joue ensuite le rôle de Harry Osborn, le meilleur ami du super-héros de
Spider-Man (2002), puis Spider-Man 2 en 2004 et Spider-Man 3 en 2007.
Il incarne le fils rebelle de Robert De Niro dans le polar Père et flic (2002), danse pour la Company de Robert Altman puis est dirigé par Nicolas Cage dans
Sonny.
En 2005, il interprète le jeune guerrier anglais de la légende médiévale Tristan & Yseult.
En 2008, James est devenu l'égérie du Parfum Gucci by Gucci pour homme. L'année suivante, il apparaît dans
Harvey Milk de Gus Van Sant.
En 2010, il incarne Aron Ralston dans 127 heures de Danny Boyle. Le film raconte l'histoire vraie de ce jeune alpiniste qui se retrouva coincé durant 5 jours dans un canyon dans l'Utah.
Le 27 février 2011, il co-présente la 83e cérémonie des Oscars aux côtés d'Anne Hathaway. Il est d'ailleurs nommé dans la catégorie meilleur acteur pour sa prestation dans le film 127 heures mais ne remporte finalement pas l'oscar pour ce rôle.
Son frère, Dave Franco, est également acteur. Il a un autre frère prénommé Thomas. En 2008, James Franco a reçu son diplôme d'anglais de premier cycle à UCLA. Il a déménagé à New York pour assister à la Graduate School de l'Université Columbia en rédaction au MFA Program, ainsi qu'à l'Université de New York à la prestigieuse Tisch School of Arts. En 2011, James Franco fréquente l'Université privée américaine de Yale (Yale University), il prépare un doctorat d'anglais.
L'art, et la peinture en particulier, sont des talents que Franco a développés durant ses études secondaires, tout en fréquentant une école d'art pendant l'été : la California State Summer School for the Arts (CSSSA). Antérieurement, il a dit que la peinture était " the Exit " dont il avait besoin pendant ses études secondaires, et qu'il a davantage été « peintre qu'il n'a été acteur ». Du 7 janvier au 11 février 2006, ses tableaux ont été exposés publiquement pour la première fois à la Glü Gallery de Los Angeles, en Californie. Franco peut également être vu en train de peindre dans une scène de Spider-Man 3.