Après des études de médecine, il opte pour une carrière cinématographique, travaillant dans une large catégorie de genres en Italie. Au début des années 1970, il entre dans la catégorie des thrillers, réalisant des giallo qui sont à la fois des succès commerciaux et des sources de controverse dans leur représentation de la violence et de la religion.
En 1979 il réussit sa percée internationale avec Zombi 2, un film de zombie excessivement sanglant fait pour profiter de la popularité de Dawn of the Dead (1978), sorti en Europe sous le nom de
Zombie. (Ce film n'est pas connecté à la série de films de
George A. Romero). Il continue avec quelques contes classiques d'horreur et de surnaturel, nombre d'entre eux faisant intervenir des zombies, qui sont largement considérés comme étant parmi les films les plus sanglants jamais faits. L'Au-delà (1981), sorte de long poème gore, baroque et onirique faisant référence au surréalisme, demeure objectivement le point d'orgue de la filmographie de Lucio Fulci. Au sommet de sa célébrité et de sa popularité, il est à égalité avec son contemporain italien
Dario Argento. Ses films restent généralement dénigrés par le grand public, qui considère son oeuvre comme étant de la pure exploitation, mais il est immédiatement adulé par les fans d'horreur, et plus tard une grande partie de son oeuvre commence à être réappréciée en tant qu'oeuvre pionnière.
La période partant du milieu des années 1980 et après est moins glorieuse pour Fulci, ce dernier souffrant de problèmes personnels et de santé, et marque un déclin dans la qualité de son oeuvre. Sa mort en 1996 est restée obscure : il n'a pas pris son insuline pour traiter son diabète et meurt cette nuit. Certains suggèrent qu'il s'agissait d'un suicide.