Issu d'une famille d'émigrés italiens de Broccostella, installée à Vitry-sur-Seine, le jeune Tonino Benacquista lit peu, et passe le plus clair de son temps libre devant des séries TV comme les Incorruptibles (il y fera largement référence dans Malavita).
Après avoir interrompu ses études de littérature et de cinéma, il enchaîne plusieurs petits boulots dont il se sert comme source d'inspiration pour ses premiers romans, résolument noirs : accompagnateur de nuit aux Wagon-lits (La Maldonne des sleepings, 1989), accrocheur de toiles dans une galerie d'art contemporain (Trois carrés rouges sur fond noir, 1990) ou parasite mondain (Les Morsures de l'aube, 1992).
Mais c'est grâce à La Commédia des ratés publié en 1991, et qui rafle trois prix littéraires la même année, que Benacquista se fait plus largement connaître du grand public. Des options sont alors prises sur les droits de ses romans. La première adaptation d'un de ses livres voit le jour en 1994 avec La Maldonne des sleepings adapté pour la TV et rebaptisé Couchettes express avec
Jacques Gamblin dans le rôle principal.
Il délaisse temporairement le genre Noir en 1997 en publiant Saga, un roman mettant en scène 4 scénaristes chargés d'écrire une sitcom bon marché destinée à remplir les quotas de création française d'une chaîne de télé. Grâce à ce livre, Benacquista entre dans le club fermé des auteurs à succès.
Profitant de sa nouvelle notoriété, Benacquista se diversifie et multiplie les projets : une BD avec Jacques Ferrandez (L'Outremangeur, adaptée au cinéma en 2002), des scénarios pour la TV (un épisode de Puissance 4 sur France 3), une pièce de théâtre (Le Contrat)...
Parallèlement, Benacquista fait son entrée dans le monde du cinéma.
Nicole Garcia l'appelle pendant la production de Place Vendôme en 1998 pour lequel il sera consultant, puis c'est au tour de
Claude Berri de faire appel à ses services pour co-écrire La Débandade en 1999. Pour Le Coeur à l'ouvrage de Laurent Dussaux sorti en 2000, Benacquista s'attaque seul au scénario qui raconte l'histoire d'acteurs, de producteurs et de techniciens de films X qui décident de s'associer pour faire un film grand public. Il co-signe la même année le scénario du téléfilm Les Faux-fuyants adapté du roman de Françoise Sagan, et y tient même un petit rôle.
La consécration arrive en 2001 avec l'adaptation sur grand écran des Morsures de l'aube réalisé par
Antoine de Caunes en 2001. La même année, il co-écrit avec
Jacques Audiard le scénario de Sur mes lèvres, César du meilleur scénario quelques mois plus tard.
En 2001, Benacquista publie Quelqu'un d'autre, l'histoire de deux trentenaires paumés qui, à la suite d'un pari, se donnent 3 ans pour changer de vie et devenir celui qu'ils ont toujours rêvé d'être. Nouveau succès critique et public. Sorti la même année Tout à l'égo, un recueil de nouvelles, connaîtra le même destin. La nouvelle qui ouvre le livre, La Boîte noire, est adaptée au cinéma en 2004 par
Richard Berry.
Malavita, sorti en 2004, est l'occasion d'un retour au genre Noir, non sans humour. Le roman raconte les aventures d'une famille de mafieux new-yorkaise contrainte de s'installer en Normandie suite au repenti du père dont la tête est mise à prix. La « Malavita » est un des noms donné à la Mafia en Italie.
La même année, il co-signe le scénario de De battre mon coeur s'est arrêté de son ami Jacques Audiard. Inspiré de Mélodie pour un tueur (Fingers) de James Toback (ce n'est pas à proprement parler un « remake »), le film remporte de nombreux César en 2006, dont celui du meilleur film et celui de la meilleure adaptation.
En 2008 est publié Malavita encore, suite (et vraisemblablement conclusion) de Malavita.
En 2010, il scénarise, avec Daniel Pennac, le 74e album de Lucky Luke, Lucky Luke contre Pinkerton.