Née à Los Angeles d'une seconde génération d'immigrants chinois, Wong débuta sa carrière cinématographique en 1922 avec le film The Toll of the Sea (1922), suivi de
Le Voleur de Bagdad) en 1924 avec
Douglas Fairbanks.
Frustrée par les rôles stéréotypés qu'on lui offrait à Hollywood, elle prit le chemin de l'Europe à la fin des années 1920, où elle joua dans plusieurs productions notables et imposa une image d'icône internationale de la mode. Elle revint périodiquement en Amérique au début des années 1930 pour divers films comme Daughter of the Dragon (1931) ou Shanghaï Express de
Josef von Sternberg (1932), avec
Marlene Dietrich, et plus tard Daughter of Shanghai (1937).
En 1935 Wong connut la plus grande déception de sa carrière, quand la Metro-Goldwyn-Mayer rejeta sa candidature pour le rôle principal dans une adaptation de The Good Earth (Visages d'Orient) de Pearl S. Buck en raison du code de l'industrie cinématographique, interdisant les gestes intimes entre les diverses races. L'acteur principal masculin étant de race blanche (
Paul Muni), les producteurs considéraient impossibles de lui donner une partenaire de race jaune et choisirent plutôt l'actrice
Luise Rainer que l'on maquilla pour lui donner l'apparence orientale.
Désabusée, Wong tenta sa chance en Chine où elle fit une tournée d'un an, visitant le village ancestral de sa famille mais victime de la propagande du gouvernement nationaliste de Chiang Kai-shek qui considérait que ses rôles cinématographiques donnaient une mauvaise image du peuple chinois.
De retour en Amérique à la fin des années 1930, elle tourna dans plusieurs films de série B pour Paramount Pictures, comme le film de guerre Lady from Chungking (La Dame de Chongqing) où elle interprète un rôle donnant une image positive des sino-américains et des chinois, en lutte contre l'envahisseur japonais. Durant toute la guerre sino-japonaise (1937-1945) elle consacra une bonne part de son temps et de son argent à lutter pour la cause de la Chine.
Wong revint à l'écran dans les années 1950 dans plusieurs séries télévisées ainsi que dans sa propre série en 1951, The Gallery of Madame Liu-Tsong, la première série mettant en vedette une sino-américaine diffusée aux États-Unis. Elle comptait revenir au cinéma dans Flower Drum Song quand elle mourut d'une crise cardiaque en 1961, à 56 ans.