Après un passage à l'université d'Oklahoma elle étudie l'art dramatique à l'American Academy of Dramatic Arts. Elle débute sur la scène avant le cinéma. Elle est sous contrat avec
Samuel Goldwyn pour son premier film Les Plus Belles Années de notre vie (1946), en interprétant Wilma Cameron. Elle est prêtée à la RKO pour le mémorable drame
Les Amants de la nuit de
Nicholas Ray (1947) avec
Farley Granger qu'elle retrouve sur le film d'
Anthony Mann, La Rue de la mort. À 23 ans, elle épouse Robert Wyler, 48 ans, frère aîné du réalisateur
William Wyler. O'Donnell apparaît aussi dans
Ben-Hur (1959) dans le rôle de Tirzah, la jeune soeur du héros interprété par
Charlton Heston. Cathy O'Donnell meurt d'une hémorragie cérébrale des suites d'un cancer à 46 ans, à son 22ème anniversaire de mariage.