Duke est né en 1985 à Glenwood, dans l'Arkansas et a pour parents Angela et Ronnie Duke. Il a été élevé en Baptiste.
Avec son meilleur ami
Michael Cera, Duke crée, écrit, dirige et produit la web-série Clark and Michael dans laquelle il joue une version fictive de lui-même. Le pilote a été dirigé par Duke pour sa thèse à la Loyola Marymount University. Duke fait des apparitions régulières dans la série Greek en tant que Dale, camarade de chambre catholique de Rusty Cartwright. Duke auditionna une fois pour le rôle de Fogell dans le film
SuperGrave, mais bien qu'ayant été refusé pour le rôle car « pas assez Juif », il resta sur le tournage à cause de son amitié avec Cera et finit par obtenir le petit rôle d'un adolescent lors d'une scène de fête. En 1992 il fut nominé pour le Young Artist Award au titre de "Acteur de moins de dix ans à tomber par terre dans une série télévisée" pour son rôle dans Hearts Afire. En février 2008 il joue dans un court-métrage intitulé Histoires d'Ivrognes, Volume 2 (Drunk History, Volume 2), qui peut être visionné sur YouTube.
Michael Cera apparaissait dans l'épisode précédent, Drunk History, Volume 1.
Duke est l'affiche de son premier long-métrage en 2008 avec le film Sex Drive. Il finit une production de 2008, A Thousand Words, dans laquelle il joue avec
Eddie Murphy. Il tient un des rôles principaux du film
Kick-Ass sorti en 2010, avec
Nicolas Cage, dirigé par
Matthew Vaughn, et joue Jacob, le neveu d'Adam (
John Cusack), dans La Machine à démonter le temps, sorti aux États-Unis en mars 2010. Il apparaît dans la même année aux côtés de
Christopher Mintz-Plasse (avec qui il a joué dans Kick-Ass) dans le clip de Kid Cudi "Erase Me".