Claudio Santamaria est né et a grandi dans le quartier du Prati de Rome et a fréquenté le Liceo Artistico.
Il débute au théâtre dans « La nostra città », mise en scène par Stefano Molinari, puis en 1997 dans « L'Anello di Erode ».
Il débute au cinéma en 1997 dans « L'Ultimo Capodano dell'umanita », un film de
Dino Risi, puis se fait remarquer, en 2000, dans le film « Juste un baiser », du même réalisateur