Né à Brunico en Italie, dans la région du Trentin-Haut-Adige, en 1953, Nanni Moretti a des parents enseignants. À l'adolescence, il se découvre deux passions : le cinéma et le water-polo. Une fois ses études achevées, il se met en tête de devenir réalisateur et tourne en 1973 ses deux premiers courts-métrages : Pâté de bourgeois et La Défaite (filmés en Super 8).
Il réalise des films, mais devient également interprète des rôles masculins qu'il écrit. On peut déjà noter que ses films mélangent les questionnements intimes avec les interrogations politiques.
En 1976 sort Je suis un autarcique, premier long-métrage de Moretti (filmé en Super 8 et gonflé en 16 mm). Dans ce film, le réalisateur met en scène une troupe de théâtre avant-gardiste dont il se sert pour porter un regard ironique sur le gauchisme. En 1978, il réalise Ecce Bombo qui raconte les rapports difficiles d'un étudiant avec son entourage. Ce film est présenté en Sélection officielle au Festival de Cannes.
En 1981, son film Sogni d'oro obtient le Grand Prix du jury à la Mostra de Venise. En 1983, il réalise Bianca, dans lequel il interprète un professeur amoureux de Laura Morante, une de ses actrices fétiches. En 1986, on le retrouve sous les traits d'un curé dans La messe est finie et dans la peau d'un militant communiste devenu amnésique dans le film Palombella rossa, en 1989.
Grâce à sa maison de production Sacher Film qu'il fonde en 1986, il produit les oeuvres de cinéastes débutants comme La Seconde Fois de Mimmo Calopresti et Le Porteur de serviette de
Luchetti, films dans lesquels il a le premier rôle. Il acquiert également, à travers sa société de production, le cinéma d'art et essai, le Nuovo Sacher, dans le quartier de Trastevere de Rome, qui dès lors servira de base de diffusion de ses films et de ses productions, ainsi que des films de jeunes auteurs du cinéma européen.
En 1994, il obtient le Prix de la mise en scène au Festival de Cannes pour son film
Journal intime, dans lequel il dévoile son combat contre la maladie de Hodgkin, une forme de cancer. En 1998, dans Aprile, il nous fait part de sa joie d'être père, mais aussi de sa joie face à la victoire de la gauche aux élections. En 2001, une fois de plus à Cannes, il obtient la Palme d'or pour La Chambre du fils qui raconte comment une famille anconitaise réagit après la perte de leur fils adolescent.
Moretti est donc un grand réalisateur qui ne cesse de montrer son talent au monde entier. Il décide de sortir son dernier film, Le Caïman, au moment des campagnes législatives de 2006, alors que ce film est en fait une satire contre Silvio Berlusconi. Le Caïman est par ailleurs présenté à Cannes. En 2008, on le retrouve devant la caméra pour le rôle principal de
Caos calmo, d'Antonello Grimaldi.