Fin 1981, il quitte le groupe Panic pour rejoindre Metallica au poste de guitariste après avoir répondu à une petite annonce du magazine The Recycler. Souvent considéré comme le premier guitariste soliste du groupe, il participe à la composition de plusieurs morceaux et l'enregistrement de plusieurs démos. À l'époque, il vend de la drogue pour financer son activité avec le groupe. Mais, à cause de sa forte personnalité, de sa consommation excessive de drogues et de ses conflits avec les autres membres, il est évincé du groupe en avril 1983, peu de temps avant la sortie de leur premier album Kill 'Em All. Il aura cependant collaboré à l'écriture de plusieurs chansons avec le groupe, notamment le célèbre The Four Horsemen, l'instrumentale The Call Of Ktulu ou encore Ride the Lightning. La même année, il fonde (avec David Ellefson) Megadeth, son propre groupe de thrash metal dont il devient le chanteur, guitariste et principal compositeur. Le groupe publie son premier album Killing Is My Business... en 1985. Parmi les chansons de ce premier essai, on note Mechanix, version accélérée de la demo écrite entièrement par Mustaine lorsqu'il jouait encore avec Metallica. De leur côté, les autres membres de Metallica sont partis de la démo initiale pour écrire The Four Horsemen. Mais c'est réellement à partir de 1986, et la sortie de Peace Sells... But Who's Buying? que le groupe va acquérir une notoriété sur la scène rock internationale. Avec le succès grandissant du groupe, s'ensuivent aussi des problèmes de drogue qui lui valent plusieurs cures de désintoxication. L'arrivée de Marty Friedman, de Nick Menza et de la sortie de Rust In Peace en 1990 va renforcer la stabilité du groupe, qui durant les années 1990, publiera plusieurs albums sacrés disque de platine. Mustaine utilise sur cet album des riffs qui n'étaient alors pas inconnus puisque les premières notes de "Hangar 18" viennent de l'instrumentale de Metallica "The Call OF Ktulu" sur Ride The Lightning. Mustaine avait en effet écrit ces riffs avant d'être viré du groupe. Il épouse Pamela Anne Casselberry en 1991, leur premier fils Justis naît le 11 février 1992 et leur fille Elektra en 1998. Parallèlement à son engagement principal dans Megadeth, il travaille avec d'autres musiciens et en 1996 se lance dans un projet solo intitulé MD.45 avec Lee Ving au chant. Leur seul album The Craving, plus teinté d'influences punk-rock, sort en décembre et ne remporte pas le succès escompté et le groupe cessera toute activité par la suite. Début 2002, il annonce dans un communiqué de presse qu'il souffre d'une blessure au nerf radial du bras gauche qui le laisse incapable de jouer de la guitare et préfère arrêter le groupe (il expliquera également que l'entente avec ses partenaires était devenue médiocre, notamment vis à vis du membre fondateur David Ellefson). Au terme de sa rééducation, il revient guéri en mai 2003 et s'attaque aux remixage et remasterisation de 8 de ses disques. Il commence également la réalisation d'un nouvel album, initialement prévu pour être un album solo, enregistré avec des musiciens de studio et qui est sorti en septembre 2004 sous le nom de The System Has Failed avec Chris Poland à la guitare, Jimmy Sloas à la basse et Vinnie Colaiuta à la batterie. Suite à la demande de sa maison de disque de sortir encore un album sous le nom de Megadeth (le contrat de Megadeth n'étant pas encore terminé), Dave Mustaine utilisera les nouvelles chansons en cours de création pour publier ce qui devait être l'ultime album du groupe, The System Has Failed. Une tournée a suivi, avec un tout nouveau line-up composé de Dave Mustaine, James McDonough (ex-Iced Earth), Glen et Shawn Drover (ex-Eidolon) à la guitare et à la batterie. Suite à cette tournée, il a décidé de poursuivre sa carrière avec le groupe et d'enregistrer à nouveau des albums.
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“ A la fois désagréable et totalement fascinant, difforme et grandiose, Some Kind of Monster démolit le mythe Metallica autant qu'il le crée. ”— juliendg11 juillet 2011