Son père, Luigi (1880-1954), était venu de Bettola, village du Val de Nure (province de Plaisance en Émilie-Romagne). Sa mère, Marguerite, née Charvin (1890-1976), était originaire du village de Sauvigny-les-Bois dans la Nièvre. Luigi Cavanna travaille comme maçon, la plupart du temps pour l'entreprise Taravella et Cavanna. Suite à des menaces de renvoi en Italie pendant les années 30, il demande la naturalisation qu'il obtient le 25 octobre 1939. François Cavanna est leur fils unique.
Durant son enfance, il fait preuve d'un goût exceptionnel pour la lecture et réussit très bien à l'école, malgré une attitude très dissipée. Il passe le Certificat d'études primaire à 12 ans, suit les cours de l'École primaire supérieure (EPS) de Nogent et obtient le Brevet en 1939. Mais il n'est pas motivé pour poursuivre des études et entre à la Poste en septembre 1939.
Il est affecté comme manipulant auxiliaire dans un bureau de poste parisien. En juin 1940, il reçoit, comme les autres employés, l'ordre de partir pour Bordeaux. Il quitte Paris à vélo au milieu des colonnes de réfugiés de l'Exode et, par Melun, Fontainebleau et Nemours, atteint Gien où il voit pour la première fois des soldats allemands. Un peu plus loin, près de Saint-Amand-Montrond, il est bloqué par un poste de contrôle allemand et est obligé de rentrer à Paris.
Il perd son emploi à la Poste (compressions de personnel) ; il est d'abord commis d'un marchand de fruits et légumes, puis travaille dans plusieurs entreprises du bâtiment. Fin 1942, il est recruté comme maçon par le service d'entretien d'une firme nogentaise, mais presque aussitôt se trouve requis pour le STO (début 1943).
Après un assez éprouvant voyage en train, son groupe de requis arrive dans la banlieue sud-est de Berlin, au camp de Baumschulenweg, dans le district de Treptow (actuellement : Köpenick-Treptow). Ils sont affectés à l'entreprise de munitions Graetz A.G. François Cavanna, ne parvenant pas à obtenir le rendement exigé pour la production d'obus, se retrouve très vite dans un commando disciplinaire chargé du déblaiement des gravats après les bombardements alliés. À l'usine Graetz, conduisant sa machine, il était assisté par deux requises soviétiques, dont Maria Tatartchenko, avec laquelle il va rester lié pendant les deux années suivantes.
Début 1945, à l'approche de l'armée soviétique, les requis de Baumschulenweg sont transférés près de Stettin pour creuser des tranchées anti-char. Le 4 avril, l'ordre de repli est donné ; François Cavanna et Maria quittent la colonne des réfugiés et entrent en contact avec l'armée soviétique dans un village du Mecklembourg. Il est alors séparé de Maria, dont il perd la trace ; pendant un mois et demi, il essaie de la retrouver, puis renonce. Il est amené de Schwerin à Lübeck, en zone américaine, et rapatrié fin mai 1945.
Il reprend d'abord son emploi d'avant le STO, puis est employé par l'Association des Déportés du travail, fournissant aussi une bande dessinée au journal Le Déporté du travail. De nouveau victime d'une compression de personnel, il se lance pour une première période comme dessinateur à plein temps, en particulier pour un journal pour enfants, Kim (série : Micou et son chien Tomate). Il reprend un travail salarié en 1948-49, puis redevient dessinateur de presse, activité dont il parvient à tirer un revenu qu'il juge convenable. Il adopte alors le pseudonyme de Sépia, qu'il utilise jusque dans les années 60.
En janvier 1954, il devient collaborateur d'une publication toute nouvelle, le magazine Zéro, créé par Jean Novi, dont il va devenir rédacteur en chef. Il s'agit d'un « journal de colportage » : parmi les colporteurs apparaît bientôt un ex-engagé en Indochine,
Georges Bernier, que son efficacité comme vendeur mène au rang de directeur des ventes. Cavanna abandonne l'activité de dessinateur pour se consacrer à l'écriture, tout en se formant aux aspects techniques du journalisme (mise en page...). Mais il se sent à l'étroit sous la direction de Jean Novi, qui impose des limites au contenu du magazine, d'ailleurs rebaptisé Cordées, nom jugé moins provocant que Zéro.
Après la mort de Jean Novi (1959 ou 1960), Cavanna s'associe avec Georges Bernier et quelques autres pour fonder le magazine Hara-Kiri (mensuel), puis en 1969 de Hara-Kiri Hebdo qui deviendra ensuite Charlie Hebdo.
En mai 1968, François Cavanna est brièvement hospitalisé pour une crise hémorroïdaire. Il ne peut donc pas, à son grand regret, participer aux événements. Cet épisode est raconté avec humour dans son ouvrage Les yeux plus grands que le ventre.
Durant les années 70, un épisode important de l'histoire de Charlie Hebdo a été le départ de
Delfeil de Ton. Cavanna et lui se sont gravement brouillés au début des années 70. L'un comme l'autre, ainsi que leur ami
Gébé, ont laissé ce qu'il fallait comme clés pour que l'on puisse comprendre à demi-mot pourquoi : il s'agit clairement d'une affaire non pas politique, ni littéraire, mais personnelle. Cavanna se montrera navré de la décision de DDT de quitter Charlie Hebdo, ce qui affecte quelque temps sa production littéraire dans l'hebdomadaire. Il le défendra contre des attaques de Jacques Martin, insistera sur le fait que « Delfeil a sa place ici à Charlie Hebdo et peut revenir quand il le voudra », peine perdue : la rupture est consommée.