Issu d'une famille modeste mais avec de l'intérêt pour la culture, François Hadji-Lazaro s'intéresse surtout à la musique. La découverte de
Bob Dylan au début des années 1970 est le déclic. Il se met à la guitare puis rapidement à d'autres instruments traditionnels (accordéon, cornemuse, banjo, violon, guimbarde, ukulélé) pour en maîtriser une vingtaine, de manière presque autodidacte. Il lâche alors sa carrière d'instituteur, et se met à jouer dans le métro.
Après sa participation au groupe folk Pénélope, il passe au rock avec le groupe Pigalle. Mais sous l'influence de la techno pop allemande à base de boîtes à rythmes et de séquenceurs, et de défections diverses, le groupe devient un duo avec son comparse Daniel Hennion à la basse. Avec sa carrure imposante, on le voit parfois assurer le service d'ordre de certains concerts, comme ceux qui avaient lieu dans le légendaire Chez Jimi ; ou l'Auvergne organisés par les Barrocks, où Schultz, Didier et Alain Wampas, Manu Chao, Philippe Almosnino, Eduardo Leal de la Galla et Sportès firent leurs premiers pas. Il enchaîne aussi les petits rôles de figuration au cinéma.
Mais le succès arrive surtout avec les Garçons Bouchers, avec la voix éraillée d'Eric Blitz au chant, avec qui il lance la boîte de production Boucherie Productions pour auto-produire leur premier 45 tours. Alors que le rock alternatif était ancré à l'extrême-gauche (Bérurier Noir), les Garçons Bouchers avec le crâne rasé de François et des paroles au second degré voient des skins d'extrême-droite à leurs concerts. Ce quiproquo vaut quelques problèmes au groupe qui préfére d'ailleurs toujours discuter que de rejeter directement des personnes que Lazaro considère avant tout comme paumées.
Boucherie Productions prend de l'ampleur et se diversifie avec l'arrivée sur le label du fleuron du rock alternatif français des années 1980, la Mano Negra. Les Tétines Noires, Paris Combo, Les Elles, Wally, Clarika, Les Belles Lurettes, les Happy Drivers et Los Carayos, groupe de folk rock auquel Lazaro participe à partir de 1987, les rejoignent également. Mais malgré sept ans d'activité et une centaine d'albums produits, les difficultés financières à partir de 1995 sont fatales à la société qui garde son indépendance jusqu'au bout.
Après cette époque où il a beaucoup tourné entre ses trois groupes, il se lance en solo, avec François détexte Topor et Et si que...?
Parallèlement à sa carrière musicale, François Hadji-Lazaro interprète des seconds rôles dans plusieurs films de réalisateurs connus, dont notamment Caro et Jeunet, ainsi que quelques petits rôles, son physique paraissant souvent déterminant.
Après avoir soutenu le NPA à sa création, il s'engage aux côtés du Front de gauche aux élections européennes de 2009.