Au théâtre, où elle débute en 1911, Isobel Elsom se produit en particulier à Broadway, entre 1926 et 1957 (ainsi, en 1940, Ladies in Retirement, dont l'adaptation au cinéma l'année suivante - 1941 - sera son deuxième film américain), et également à Londres.
Au cinéma, elle joue dans une centaine de films, de 1915 à 1964. Son dernier film muet, en 1927, est également son premier film américain (Dance Magic). Auparavant, elle tourne des films au Royaume-Uni, notamment sous la direction de Maurice Elvey qui fut son premier époux. Elle poursuit sa carrière au cinéma, à l'avènement du cinéma parlant, d'abord dans son pays natal de 1931 à 1934, puis aux États-Unis à partir de 1941. Citons
Monsieur Verdoux, The Ghost and Mrs. Muir et The Paradine Case, tous trois sortis en 1947, ou bien
My Fair Lady - le film musical de 1964 -, son avant-dernière prestation au cinéma.
Notons encore sa participation à un film français en 1925 (Le Réveil, avec
Charles Vanel), à une co-production anglo-allemande en 1927 (Tragödie einer Ehe), ainsi qu'à une co-production italo-américaine en 1947 (Addio Mimi !).
Enfin, elle apparaît également à la télévision, dans des téléfilms et séries, de 1939 (avec un téléfilm américain, Hay Fever d'Ed Sobol, aux côtés de
Montgomery Clift) à 1964. Entre autres séries, mentionnons Alfred Hitchcock presents (trois épisodes en 1956-1957) et The Alfred Hitchcock Hour (deux épisodes en 1962-1963).