Jean-François Derec débute avec des petits rôles au cinéma dans les années 1970. Quelques rôles plus importants par la suite, dans Marche à l'ombre,
Le grand chemin, Génial, mes parents divorcent !, ...
Mais c'est à la télévision qu'il se fait remarquer en 1982, dans Le Petit Théâtre de Bouvard, puis dans La Classe (en duo avec
Guy Lecluyse). En 2000, il devient chroniqueur dans l'émission de
Laurent Ruquier, On a tout essayé. Après l'arrêt de l'emission en 2007, il a animé une chronique quotidienne décalée sur la chaîne française NT1, Derec fait son intéressant.
En 2002, il est l'auteur et interprète d'un one-man-show joué 300 fois à Paris et en province. Son sketch le plus célèbre est alors Le Téléphone rose dans lequel il interprète le rôle d'un homme passant un coup de téléphone à une boîte vocale de téléphone rose.
Il a publié plusieurs romans.
Il joue également le rôle du voleur de biscuits dans une publicité pour les biscuits « Petits écoliers » de LU.