Après une enfance sans histoire et de paisibles études au lycée, elle est acceptée à l'Université du Minnesota, mais préfère aller étudier la comédie et le mime à Paris avec Étienne Decroux. Elle va ensuite à New York exercer la profession de mannequin.
Elle débute au cinéma par un premier rôle dans le remake du film fantastique de 1933 : King Kong, produit par Dino De Laurentiis en 1976. La critique n'est pas tendre avec ce film, ni avec son interprète principale. Jessica Lange, à qui l'image de belle blonde évaporée colle à la peau, n'obtient plus de rôles pendant trois ans. Elle apparaît néanmoins dans All That Jazz de
Bob Fosse où elle est une personnification de la mort. C'est véritablement en 1981 qu'elle a l'occasion de montrer une facette plus sombre de sa personnalité dans Le facteur sonne toujours deux fois de
Bob Rafelson où elle est la maîtresse d'un
Jack Nicholson troublant. Elle interprète ensuite le rôle tragique de la comédienne
Frances Farmer dans
Frances qui assoit définitivement son talent d'actrice dramatique. En 1982, elle est nommée aux Oscars pour sa prestation mais c'est la statuette du meilleur second rôle qu'elle reçoit cette année-là pour la comédie
Tootsie de
Sydney Pollack. Privilégiant un cinéma engagé et sans concession, elle campe, dans
Music box de
Costa-Gavras en 1989, une avocate américaine qui assure la défense de son père, d'origine hongroise, accusé d'avoir raflé, arrêté, torturé, exécuté et spolié des Juifs avec d'autres miliciens durant la Seconde Guerre mondiale.
Blue Sky, le dernier film de Tony Richardson réalisé juste avant sa mort et sorti 3 ans plus tard, est un échec cuisant qui fait définitivement couler la société de production Orion Pictures. Malgré tout, Lange obtient l'Oscar de la meilleure actrice en 1995 grâce à ce film. Elle y interprète une épouse d'officier désoeuvrée, hystérique et instable. En 2003, elle intègre la prestigieuse distribution de la fable familiale de
Tim Burton : Big Fish.
Elle a vécu avec le danseur Mikhaïl Barychnikov avec lequel elle a eu une fille. Elle partage sa vie avec le comédien, scénariste et écrivain
Sam Shepard depuis 1982, avec qui elle a eu deux fils. Ils jouent tous deux en 2005 dans le film Don't come knocking de
Wim Wenders, année où elle fait également partie du casting féminin du
Broken Flowers de Jim Jarmush qui en fait l'une des mères potentielles du fils virtuel de
Bill Murray.