Ce dernier est tout d'abord aperçu à la télévision en guest star dans plusieurs séries célèbres telles que Spin City, Ally McBeal, Sex and the City, Alias et Six pieds sous terre.
En revanche, il fait partie intégrante de la série Washington Police; cette dernière s'est arrêtée en 2004.
Il a joué aux côtés d'Alyssa Milano et Ice-T dans le film Seule face au danger en 1997.
Il incarne aussi le personnage de Timothy Bryce dans l'adaptation cinématographique du American Psycho de Bret Easton Ellis. Le choix de Théroux pour ce rôle est très avantageux pour lui dans le sens ou ce personnage est le seul pendant à Patrick Bateman, incarné par Christian Bale, ce dernier considérant Bryce comme la "seule personne intéressante qu'il connait".
Le réalisateur David Lynch l'engage pour jouer le rôle du réalisateur manipulé dans
Mulholland Drive en 2001, puis pour
Inland Empire en 2007.
Theroux a également pu être remarqué pour son rôle du vil Seamus O'Grady dans Charlie's Angels 2, en 2003.
Il apparaît la même année en personnage principal du clip d'Hysteria, chanson du groupe Muse.
En 2008, il produit et coécrit le scénario de
Tonnerre sous les Tropiques avec le réalisateur, Ben Stiller.
En 2009, il joue Justin Anderson dans la série Parks and Recreation.