Fils de marin, Lance Henriksen passe son enfance à Bornéo, aux Îles Fidji et en Malaisie. Cette jeunesse aventureuse lui rend vite intolérables les contraintes d'une scolarité traditionnelle. Renvoyé de plusieurs lycées, il part sur les routes à l'âge de douze ans et, après une adolescence mouvementée, intègre l'Actor's Studio. Il décroche son premier rôle dans la reprise off-Broadway de Three plays of the sea d'Eugene O'Neill et enchaîne au milieu des années 70 deux apparitions sous la direction de Sidney Lumet dans Un après-midi de chien (1975) et Network (1976). Une troisième suivra en 1981 avec Le Prince de New York.
Agent de la CIA dans Rencontres du troisième type (1977), officier dans Damien, la malédiction II (1978), astronaute dans L'étoffe des héros (1983), inspecteur de police dans Terminator (1984), son visage buriné ne passe plus inaperçu.
En 1986, pour Aliens, le retour, James Cameron lui confie le rôle de l'androïde Bishop, un personnage qui reviendra dans Alien 3 (1992) et Alien vs. Predator (2004) sous une forme dérivée. Habitué au registre fantastique et horrifique, il participe au film de vampires Aux frontières de l'aube (1987), à The Horror show (1989), Absolom 2022 (1994), Powder (1995) et Scream 3 (2000).
Également à l'aise dans les prestations de bad guy, il s'en prend à Mickey Rourke dans Johnny belle gueule (1989) et à Jean-Claude Van Damme dans Chasse à l'homme (1993) de John Woo.
Également peintre et potier au talent reconnu, Lance Henriksen tente d'élargir son répertoire en incarnant le fidèle ami d'Andy Garcia dans le polar Jennifer 8 (1992), l'un des patients du psychiatre Bruce Willis dans le thriller
Color of night (1994), un as de la gâchette dans le western Mort ou vif (1995) et en prêtant sa voix au personnage de Kerchak dans le dessin animé Tarzan (1999). De 1996 à 1999, il est également la vedette de la série Millennium, qui lui vaut trois citations consécutives aux Golden Globes.