Très tôt dans sa jeunesse, Marc Labrèche est initié aux arts de la scène, notamment par son père, le comédien Gaétan Labrèche. Il commence un baccalauréat en philosophie à l'Université de Montréal, mais à dix-huit ans, il est soudainement propulsé sous les feux de la rampe. Il joue dans plusieurs téléromans populaires, dont Boogie-woogie 47 et Chop Suey.
Il participe à la comédie musicale Pied de Poule de Marc Drouin en 1982. Il est aussi très sollicité au théâtre, avec des rôles dans des productions telles que
Harold et Maude (Théâtre du Rideau Vert, 1979), Les Fourberies de Scapin (Théâtre du Nouveau Monde, 1986) et Les Fausses Confidences (Théâtre du Rideau Vert, 1988).
Son rôle le plus marquant est sans doute l'homme tourmenté qu'il incarne dans la pièce Les Aiguilles et l'Opium de
Robert Lepage. Pendant deux ans (1994-1995), il est appelé à voyager aux États-Unis, en Europe et au Japon pour cette oeuvre qui connaît un succès retentissant. Pendant ce temps, il joue aussi Rénald Paré dans la télésérie absurde de Claude Meunier, La Petite Vie. Pendant l'été 2004, il se produit également dans la pièce humoristique Variations sur un temps de David Ives.
En 1997, le réseau TQS l'approche pour animer une émission quotidienne décrivant l'actualité internationale de façon satirique et humoristique. Labrèche accepte, et c'est le début de l'aventure de La fin du monde est à sept heures. Entouré de ses collaborateurs, Patrick Masbourian, Jean-René Dufort, Isabelle Maréchal, Bruno Blanchet et Paul Houde, Marc Labrèche anime ce bulletin de nouvelles débridé d'une main de maître, lequel s'apparente grandement au succès américain The Daily Show avec Jon Stewart. L'émission a été continuellement changée de plage horaire, à cause de son contenu abrasif et parfois très cru. Le titre ne changera jamais, mais La fin du monde sera diffusée à 19 h, à 18 h et à 22 h selon les saisons. L'émission est un franc succès, qui durera trois ans.
En 2000, c'est au tour du réseau TVA, l'autre chaîne de télé privée québécoise, de l'approcher pour animer un talk-show de fin de soirée, Le grand blond avec un show sournois. Le nom de l'émission est un jeu de mots qui fait référence au film français de 1972,
Le Grand Blond avec une chaussure noire. Le contenu est beaucoup moins controversé que celui de La fin du monde, mais Labrèche trouve tout de même le moyen de s'adonner à des parodies particulièrement savoureuses au début de l'émission, qui dure une heure (de 22 h 30 à 23 h 30). Marc Labrèche quitte toutefois en 2003 pour des raisons personnelles. Il a souvent répété dans les médias qu'il avait envie de faire autre chose, notamment de retourner au jeu théâtral.
Après avoir participé au film Monica la mitraille au printemps 2004, Labrèche a renoué avec les planches en jouant dans différents théâtres montréalais la pièce Variations sur un temps. On l'a aussi vu dans le film Les États-Unis d'Albert d'André Forcier, de même que dans les téléséries L'Héritière de Grande Ourse et Les Bougon : c'est aussi ça la vie, diffusées sur les ondes de Radio-Canada. Il a également campé trois des personnages principaux de la série-pastiche Le Coeur a ses raisons, une parodie des soaps américains tels que The Bold and the Beautiful et The Young and the Restless. Puis il a animé le Fric Show à Radio-Canada, une audacieuse émission sur la consommation. Récemment, il a tenu le rôle principal du dernier long métrage de
Denys Arcand, L'Âge des ténèbres, sorti en 2007. Marc Labrèche a repris l'antenne de Radio-Canada en janvier 2008 avec l'émission humoristique 3600 secondes d'extase, pour laquelle il est entouré de quelques collaborateurs réguliers, soit Paul Houde, André Sauvé, Pierre Brassard, Bruno Blanchet et Patrice Coquereau.
En novembre 2008, on le retrouve sous les traits du Doc. Labroche, un personnage de la quatrième bande dessinée du jeune Luca Jalbert, 20 ans de Lévis. En effet, Labrèche a donné son accord afin de se laisser caricaturer pour incarner un des personnages du tome 4 des "Aventures de Fonck et Ponck", Le spectre noir. Une suite est annoncée au dos de l'album et s'intitulera Les voyageurs du graal, toujours avec le personnage du Doc. Labroche, et devrait sortir vraisemblablement pour 2011. Pour cette cinquième bd, Luca a reçu encore une fois l'accord de Labrèche, mais aussi celui de Claude Meunier. Y aura-t-il un lien avec la populaire émission La Petite Vie? À suivre.
D'ailleurs, il reprend en novembre 2009, son rôle de Rénald Paré le temps d'une émission spéciale de Noël de La Petite Vie intitulé "Noël Story" et qui est diffusé à la télévision d'État le 20 décembre 2009.