Sa mère avait des origines norvégiennes, suédoises et allemandes et son père avait des origines anglaises. Ses parents se sont séparés lorsqu'elle n'avait que quatre ans, puis son père s'est remarié et a eu deux autres enfants.
Melanie Griffith débute sa carrière à 9 mois dans des publicités. Elle aura plus tard de petits rôles dans les films Smith! en 1969 et The Harrad Experiment en 1973. Son premier grand rôle fut dans Night Moves d'Arthur Penn en 1975, rôle qui la catégorisera dans les "bimbos".
On se souvient aussi d'elle dans Body Double (1984), Something Wild (1986), Quand les femmes s'en mêlent (Working Girl, 1988), Le Bûcher des vanités (The Bonfire of the Vanities, 1990), Milk Money (1994), Another Day in Paradise (1998) et
Cecil B. DeMented (2000).
Elle s'est mariée quatre fois. Durant une courte période avec Don Johnson en 1976; avec Steven Bauer de 1980 à 1987; puis elle se remaria avec Don Johnson en 1989. Le couple divorça de nouveau en 1996 et Melanie Griffith épousera son compagnon actuel Antonio Banderas dans la même année. De ces unions, elle a eu 3 enfants : Dakota Johnson, Alexander Bauer, et Stella Banderas.
Dans son livre A Paper Life, Tatum O'Neal prétend que quand elle avait 12 ans, Melanie Griffith l'entraîna dans une orgie avec une autre actrice et l'ami d'une autre.