Van Peebles est né Melvin Peebles à Chicago dans l'Illinois (États-Unis).
Il rejoint l'Air Force treize jours après avoir terminé le lycée, et y est resté trois ans et demi.
Il a vécu à Mexico peu de temps, gagnant sa vie en peignant des portraits, avant de revenir aux Etats-Unis où il commença à conduire des tramways à San Francisco. Ses premiers écrits parlent de cette expérience de conducteur de tramway. Ce qui au départ était un petit article et quelques photographies est devenu le premier livre de Van Peebles, The Big Heart.
Un jour, un passant suggéra à Van Peebles de devenir réalisateur. Il tourna son premier court métrage, Pickup Men for Herrick en 1957. Il réalisa deux autres films dans la même période.
Apèrs avoir terminé ses premiers courts, il partit à Hollywood pour chercher du travail, mais ne parvint pas à trouver quelqu'un désireux de l'engager comme réalisateur. A New York, Melvin rencontra un homme qui avait vu ses films, qui les avait adoré et voulait les projeter en France. Il s'expatria donc outre-atlantique. En France, Van Peebles apprit la langue et fut embauché pour traduire le magazine Mad en Français et collabora également au magazine Hara-Kiri. Il commença à écrire des pièces de théâtre en français, utilisant le sprechgesang (parlé chanté) venant de l'écriture musicale, quand les mots sont parlés sur la musique. Cela l'amena à faire son premier disque, Brer Soul.
Avant d'entrer à Hollywood, Van Peebles réalisa un film en France, La Permission, rencontre à Paris entre un Noir, militaire, et une jeune française (Nicole Berger, décédée accidentellement peu après le tournage). De retour le GI est consigné, sa promotion suspendue. Le film est primé à San Francisco en 1968.
Son premier film à Hollywood fut Watermelon man, une comédie écrite par
Herman Raucher. Le film raconte l'histoire d'un raciste ordinaire, blanc, qui se réveille dans la peau d'un noir et se trouve rejeté par ses amis, ses collègues et sa famille. En 1970, Van Peebles devait tourner un documentaire sur le Powder Ridge Rock Festival qui fut interdit par la justice.
Van Peebles écrivit et dirigea ensuite son film le plus connu, Sweet Sweetback's Baadasssss Song. En 2004, son fils Mario a réalisé un documentaire pour expliquer la genèse de ce film. Sweet Sweetback a eu un succès énorme et marqua le début de la Blaxploitation, l'émergence d'un mouvement cinématographique fait par et pour les Noirs.