Issu d'une famille originaire d'Écosse et d'Irlande, Il est né à Coraopolis en Pennsylvanie et est le plus jeune d'une famille de 7 enfants (Il a trois frères et trois soeurs). Son père George A. Douglas était ingénieur civil et géomètre-expert, , sa mère Leona Elizabeth était femme au foyer originaire de McKees Rocks en Pennsylvanie. Les dons de comédien de Michael Keaton se révèlent dès sa jeunesse par de délirantes imitations du chanteur Elvis Presley. Il écrit donc ses premiers sketches et interprète de nombreux spectacles.
Il commence à travailler dans le cinéma en jouant dans des comédies,
Night Shift, Johnny Dangerously et aussi dans des films avec un ton plus dramatique Retour à la vie. Mais c'est véritablement en 1988 ou il est choisi par Tim Burton pour incarner le bio-exorciste inventé par ce dernier dans Beetlejuice, qui connaît un succès planétaire ou sa carrière prend un vrai tournant. Tim Burton le choisit même pour incarner Batman, il tiendra le rôle dans les deux film du réalisateur. En 1988, lorsque Tim Burton réalise Batman, il le choisit immédiatement. Son choix fut contesté par la Warner car trop de rôles comiques lui collent à la peau et surtout celui de Beetlejuice. Cependant, Tim Burton ne veut personne d'autre pour jouer Batman. La Warner finit par accepter son choix et sa prestation fut une réussite. Bien qu'il ait apprécié son rôle, il refusa de l'interpréter une troisième fois pour Batman Forever, car il n'a pas aimé la façon dont le film allait être dirigé. Toutefois, d'autres sources mentionnent un différend concernant le montant du cachet de l'acteur. Celui-ci se serait montré trop gourmand et aurait été, de fait, remercié par les producteurs. Le rôle est donc repris par Val Kilmer. Après cela, il enchaîne les comédies (Mes doubles, ma femme et moi, une journée de fous) ou encore des films dramatiques (My Life). Il joue également les psychopathes dans des thrillers Fenêtre sur pacifique et dans L'Enjeu. Les policiers dans Un bon flic mais surtout Ray Nicolette dans le Jackie Brown de Quentin Tarantino, ou il partage l'affiche avec entre autres, Pam Grier, Samuel L. Jackson et Robert De Niro.
Malgré l'échec de Sables mouvants, il reste tout de même un acteur assez demandé, il enchaîne succès sur succès (Des étoiles plein les yeux , La Voix des morts, La Coccinelle revient). Il prêtera ensuite sa voix pour les besoins de Toy Story 3.
Michael Keaton a joué sous la direction de nombreux grands réalisateurs tels que Quentin Tarantino, Tim Burton, Kenneth Branagh, Ron Howard, Barbet Schroeder ou encore Steven Soderbergh. On l'a aussi vu aux côtés de brillants acteurs et actrices, de Jack Nicholson et Kim Basinger (Batman) à Alec Baldwin (La Vie en plus, Beetlejuice), Michelle Pfeiffer, Danny DeVito et Christopher Walken (dans Batman, le défi), en passant par Samuel L. Jackson, Robert DeNiro et Pam Grier (Jackie Brown) et Christopher Lloyd (Une journée de fous, Mr. Mom).