Elle déménage à New York à l'âge de quatre ans. À 9 ans, elle obtient son premier rôle dans une pièce de théâtre, et tournera son premier film. Elle participera aux blockbusters Coup de foudre à Notting Hill et Sixième Sens. Mischa donne la réplique à Jennifer Jason Leigh et Drew Barrymore dans Skipped Parts. En 2001, elle est prise pour jouer dans Rebelles et Julie Johnson. Les deux films seront présentés au festival de Sundance. Plus tôt, en 1994, Mischa avait incarné le personnage de Corvina Lang jeune dans des scènes de flash-back du soap La Force du destin. Elle avait aussi prêté ses traits en 2000 au personnage de Frankie dans Frankie et Nazel, un téléfilm de la chaîne câblée Showtime. Durant la saison 2001-2002, elle participe à 8 épisodes de la série Deuxième Chance. Peu après, les studios Disney décident de l'engager pour tourner le téléfilm A Ring of Endless Light en Australie. En 2003, elle devient très populaire dans la peau de Marissa Cooper dans The O.C.. En 2007, Mischa Barton fut à l'affiche de Medieval Pie : Territoires vierges (aux côtés de l'acteur Hayden Christensen), Closing the ring, et en 2009 Walled In. Elle est aussi apparue dans le clip Addicted d'Enrique Iglesias et dans celui de James Blunt, Goodbye My Lover aux côtés de Matt Dallas, le personnage principal de la série Kyle XY. En décembre 2007, Mischa fut arrêtée par la police de Los Angeles pour conduite en état d'ivresse et possession de marijuana. Toutefois, son procès n'a eu lieu qu'en mars. Elle a été condamnée à plusieurs heures de travaux communautaires. Le 17 juillet 2009, l'actrice entre à l'hôpital de Cedars-Sinaï à Los Angeles, dans une unité psychiatrique. La raison de cette hospitalisation est gardée secrète. Elle en sort en fin juillet, se disant prête à reprendre le travail et en pleine forme.
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“ Ceux qui expliquent la fin de ce film à haute voix devraient être condamnés à voir des gens qui sont morts durant toute leur chienne de vie! ”— recog21 juin 2013
“ Terrible chute. Evidemment, le film n'a plus aucune utilité une fois terminé. A part peut-être pour se remémorer les moments phares. ”— MaxiPatate14 octobre 2013
“ Drame de l'errance, hôte de deux quêtes en écho entre vie et mort, ravivé par le maniérisme ciselé & magnétique d'un Shyamalan talentueux. ”— MaxLaMenace_89 5 juin 2014
“ Un film qui m'a terrifié, retourné et même fait pleurer ! Le sommet de la carrière de M Night Shymalan qui n'a cessé de décevoir depuis. ”— RegisX23 juin 2012