Née à Gorky (actuellement Nijni Novgorod), la quatrième ville de Russie, elle a une enfance difficile, en raison d'une situation financière précaire. Ayant aidé sa mère à tenir son commerce de fruits et légumes depuis l'âge de 11 ans, elle emménage dans son propre appartement à l'âge de 15 ans, et lance son propre commerce de fruits, ce qui lui permet d'aider ses soeurs, dont l'une est handicapée.
À 15 ans, elle s'inscrit à une académie de mannequinat, et commence à rechercher des contrats. Un agent de mode parisien lui dit alors qu'elle s'assurerait un futur brillant en apprenant l'anglais rapidement. Convaincue qu'elle pourrait améliorer sa vie ainsi, elle apprend l'anglais en trois mois, déménage à Paris, et signe un contrat avec l'agence Viva à 17 ans.
La campagne Gucci printemps-été 2002 contribue à lancer sa carrière. Quelques semaines à peine après la naissance de son premier enfant, elle ouvre le défilé Yves Saint-Laurent, devenant alors incontournable. En 2004, elle signe un contrat d'exclusivité avec Calvin Klein, succédant ainsi à Kate Moss, Christy Turlington et
Brooke Shields. Pendant cette période, elle fait une brève apparition dans le film de
Roman Coppola,
CQ, avec
Billy Zane.
Outre Calvin Klein, Natalia Vodianova a été l'image de Louis Vuitton, Versace, Nina Ricci, David Yurman, L'Oréal, Marc Jacobs ainsi que des cosmétiques Chanel. Elle est actuellement la nouvelle ambassadrice de la marque Guerlain, qui en a fait l'égérie du parfum Shalimar. Natalia est également le nouveau visage de la marque française Etam, pour laquelle elle a récemment conçu une collection de lingerie.
En juillet 2007, elle apparait en couverture du Vogue américain, tandis que 2008 voit le Vogue russe lui dédier entièrement son numéro de mars.
D'après le magazine Forbes, son salaire 2008 est estimé à 4,8 millions de dollars.
Elle coprésente en 2009 les demi-finales du Concours Eurovision de la Chanson à Moscou.
En 2010, elle incarne au cinema le rôle de Méduse dans le film "Le Choc des Titans".
- Son mari, Justin Portman, rentier anglais, demi-frère du 10e Vicomte Portman, est l'héritier de l'une des familles les plus riches du Royaume-Uni et figurant parmi les premières dynasties immobilières de Londres.
- Le 11 septembre 2002, ils se sont mariés avec faste à Saint-Pétersbourg.
- Ils ont un fils, Lucas Alexander, né le 22 décembre 2001.
- Leur fille Neva (nommée d'après la Neva, fleuve russe) est née le 24 mars 2006. Natalia posa avec sa fille pour Vogue.
- Son troisième enfant, un garçon prénommé Victor, est né le 13 septembre 2007 à Londres.