En 1978, à l'âge de 12 ans, elle joue, sous la direction de
Louis Malle, le rôle d'une enfant prostituée dans
La Petite, un film controversé. En 1980, elle devient connue du grand public grâce à son rôle d'une naufragée dans
Le Lagon bleu. Par la suite, elle n'a jamais cessé de tourner, mettant en contraste ses débuts d'enfant-actrice et des rôles plus matures.
En 1996, elle produit et joue dans sa propre série télévisée, Susan !. En 1997, elle épouse le joueur de tennis Andre Agassi dont elle divorce deux ans plus tard.
En 2001, elle se remarie avec Christopher Thomas Henchy dont elle a deux filles, Rowan Frances née le 15 mai 2003 et Grier Hammond née le 18 avril 2006. Cette naissance la rend dépressive. Elle publie alors le livre Quand il n'y a plus de larmes (en anglais : Down Came the Rain: My Journey Through Postpartum Depression, un livre biographique sur la dépression post-natale.
Brooke Shields était une amie d'enfance de
Michael Jackson, raison pour laquelle le 7 juillet 2009, elle lui rendit hommage lors de la cérémonie d'adieu qui se déroula au Staples Center de Los Angeles. Il l'avait demandé en mariage, mais elle a refusé !!