Patricia Arquette est la fille de l'acteur comique Lewis Arquette, et la petite-fille de
Cliff Arquette. Elle est la soeur de
Rosanna Arquette,
David Arquette,
Alexis Arquette et Richmond Arquette et la belle-soeur de Courteney Cox Arquette, mariée à son frère David. La mère de Patricia est juive et son père s'est converti à l'islam et descendant de l'explorateur Meriwether Lewis. Elle réside en Virginie et Californie.
Elle débute en 1986 dans Pretty Smart de
Dimitri Logothetis. Un an plus tard, elle attire l'attention pour son rôle dans Les Griffes du cauchemar.
Sa carrière est alors véritablement lancée, et elle apparaît dans des films acclamés par la critique comme Stigmata,
True Romance,
Rangoon,
The Hi-Lo Country et À tombeau ouvert.
Elle gagne un CableACE Award en 1991 pour son rôle d'une épileptique sourde dans Wildflower. Nommée aux MTV awards en 1996, elle apparaît à la cérémonie vêtue d'une robe moulante en latex noir. En 1997, après le décès de sa mère atteinte d'un cancer du sein, Patricia s'engage dans la lutte contre cette maladie. En 2005, elle gagne un Emmy Award de la meilleure actrice principale pour son rôle dans la série Médium, diffusée aux États-Unis sur la chaine NBC, et en France sur M6. Elle y joue le rôle d'une médium consultante pour le bureau du procureur.