Après des études de journalisme, il se lance dans l'écriture et obtient le succès dès la publication de sa première nouvelle, Le Journal d'un monstre en 1950, qui décrit la haine d'un enfant monstrueux envers ses parents. Ses deux premiers romans, Je suis une légende (variation intéressante autour du vampirisme qui raconte la vie du dernier homme « normal » sur Terre parmi les vampires) et L'Homme qui rétrécit, sont à présent des classiques du genre. Ces deux oeuvres, plusieurs fois adaptées au cinéma, montrent le comportement d'un être isolé confronté à une fatalité qu'il désire plus ou moins empêcher. Il écrit aussi La Maison des damnés, l'histoire d'une enquête dans une maison hantée. Matheson se tourne également vers le cinéma et la télévision. Parmi les multiples adaptations de ses textes, on peut citer les adaptations pour le cinéma de L'Homme qui rétrécit, Le Jeune Homme, la Mort et le Temps (dont l'adaptation à l'écran, Quelque part dans le temps, a pour acteur principal Christopher Reeve) ou encore du roman Je suis une légende dans Le Survivant. Il considère ce dernier film, avec Charlton Heston, comme trahissant l'esprit du texte original. En 1978, il écrit Au-delà de nos rêves, qui est adapté par Vincent Ward au cinéma en 1998 avec Robin Williams en tête d'affiche. Matheson aura rédigé, entre autres, des scénarios pour les séries de science-fiction La Quatrième Dimension et Star Trek ainsi que le scénario (adapté de l'une de ses nouvelles) de Duel, le téléfilm qui a lancé la carrière de Steven Spielberg. En 1995, il publie en tant qu'éditeur Appreciations of a Master, une compilation des meilleures nouvelles de Robert Bloch en hommage à son ami décédé l'année précédente. Son fils, Richard Christian Matheson, est lui aussi écrivain.
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“ Lautner s'essaie au thriller chelou mou du genou. Une adaptation de Richard Matheson intriguante, à défaut d'être vraiment captivante. ”— Flol 2 mai 2015
“ 3 nouvelles de Poe, avec aux manettes Corman, au scénario Matheson, et avec V.Price, P.Lorre, B. Rathbone, D. Paget. Tout est dit. ”— bredele11 février 2016
“ Le roman de Matheson est excellent, l'adaptation est ratée et très datée. Friedkin, Polanski, Wise ou Cronenberg étaient les diables désirés ”— goodfeles30 juin 2020
“ L'impression que Tourneur n'a gardé que les prises d'essais où le quatuor joue indolemment le texte de Matheson en oubliant le spectrateur ! ”— orloff10 novembre 2020