Fils d'un charpentier californien, John Bottom, et d'une secrétaire new-yorkaise, Arlyn Dunetz, qui avaient choisi le mode de vie hippie, il naît le 23 août 1970 dans l'Oregon où ses parents participent à la récolte des feuilles de menthe. Il est nommé River par référence au « Fleuve de la Vie » du roman initiatique Siddhartha de Hermann Hesse. Il connaît une enfance très particulière : ses parents, membres de la secte des Enfants de Dieu, partent vers le Mexique puis Porto Rico pour s'établir finalement au Venezuela où ils mènent une vie parfois proche de la misère. C'est au Venezuela que River apprend la guitare. Avec sa soeur
Rain dont il est de deux ans l'aîné, ils doivent contribuer aux ressources de la famille en chantant dans la rue. La famille s'agrandit ensuite avec la naissance de
Joaquin (1974), Liberty (1976) et
Summer (1978).
Après avoir quitté la secte, toute la famille rentre aux États-Unis où elle prend le nom de Phoenix. La légende dit qu'après avoir vu les marins du cargo qui les ramène en Floride assommer sur le bastingage les poissons qu'ils attrapaient, ils soient devenus végétaliens.
De retour en Floride, à l'âge de dix ans, River se présente d'abord à des petits concours de chants locaux puis, déménageant en Californie et poussé par sa mère, il se présente à des castings pour la télévision. Il finit par obtenir le rôle de Guthrie McFadden dans le feuilleton Seven Brides for Seven Brothers puis quelques rôles dans des téléfilms. On peut le voir entre autres dans un épisode de Family Ties avec Michael J. Fox.
Il fait ses débuts au cinéma dans Explorers de Joe Dante où il tient à contre-emploi le rôle du petit génie scientifique alors que lui-même n'a pratiquement jamais connu l'école. Sa percée dans le monde du cinéma a lieu avec le personnage de Chris Chambers dans
Stand by me de Rob Reiner, d'après Stephen King, où sa composition naturelle du jeune adolescent issu d'une famille à problèmes le fait remarquer. Puis dans
The Mosquito Coast, de Peter Weir d'après Paul Theroux, il joue le rôle du fils adolescent d'un père idéaliste et abusif joué par Harrison Ford qui part avec toute sa famille en Amérique centrale pour apporter le progrès aux populations indigènes. Ce personnage, dont l'histoire fait écho à sa vie personnelle, lui permet d'exprimer toute sa sensibilité et l'on peut dire qu'il vole pratiquement la vedette à la star principale du film. Plus prosaïquement il rencontre sur le tournage sa première petite amie, l'actrice Martha Plimpton.
Après deux rôles de moindre importance, il crève l'écran dans ce qui est sans doute son meilleur film, À bout de course (Running on Empty) de Sidney Lumet. La vie de son personnage, fils de parents recherchés par le FBI et obligés de déménager sans cesse, fait encore une fois écho d'une certaine manière à sa propre expérience. Son rôle de jeune homme déchiré entre son amour pour ses parents et son désir de bâtir sa vie sur ses dons pianistiques est très abouti et son jeu naturel fait passer vers le spectateur des sentiments de compassion, d'affection et d'humour absolument remarquables pour un jeune acteur qui n'a jamais pris de cours de comédie. Sa prestation lui vaut une nomination aux Oscars comme meilleur second rôle.
Après un rôle dans une comédie où il rencontre Keanu Reeves Je t'aime à te tuer (I Love You to Death), il incarne le jeune Indy dans Indiana Jones et la dernière Croisade où sont présentés en quelques images tous les traits qui caractériseront Indiana adulte (entre autres sa passion pour l'archéologie, sa cicatrice au menton et sa phobie des serpents). Puis il trouve l'autre rôle de sa carrière dans le personnage de Mike Waters, jeune prostitué narcoleptique, sous la direction de Gus Van Sant. La scène de My Own Private Idaho où, près d'un feu de camp, il déclare son amour au personnage joué par Keanu Reeves, est désormais une scène culte du cinéma américain. Les dialogues de cette scène auraient été improvisés par River Phoenix.
Des rôles plus ou moins intéressants suivent jusqu'à sa participation, avec de grands acteurs britanniques comme Richard Harris et Alan Bates, au western psychologique de Sam Shepard, Silent Tongue - Le gardien des Esprits qui sortira après sa mort. Sa création du jeune homme criant son désespoir devant le corps et l'esprit de sa femme indienne morte y est très forte.
Pressenti pour incarner Arthur Rimbaud dans une adaptation cinématographique de la vie du poète, sa disparition fera que le rôle échoira à Leonardo DiCaprio (Rimbaud Verlaine, 1995). Le film Entretien avec un vampire de Neil Jordan lui est dédié. Christian Slater reprendra le rôle du journaliste que devait interpréter River Phoenix et donnera son cachet à la famille de River.