Fils de l'acteur et réalisateur Carl Reiner et de l'actrice Estelle Reiner, il est le frère du réalisateur et scénariste Lucas Reiner.
Son premier film,
Spinal Tap (1984), relate les pérégrinations d'un groupe de rockers sur le déclin filmé sur le mode documentaire. Il connaît là son premier succès avant de commencer son incursion dans la comédie romantique avec Garçon choc pour nana chic (The Sure Thing) (où John Cusack y fait ses débuts), avant de réaliser quelques années après Quand Harry rencontre Sally (When Harry Met Sally...) en 1989.
Reiner s'avère autant à l'aise sur le terrain de l'humour cynique (The Princess Bride (1987), un conte de fée dont tous les codes sont repris pour être tournés en dérision) qu'avec des sujets plus graves tels que ses deux adaptations de Stephen King,
Stand by me - Compte sur moi (1986) et Misery (1990).
Prolifique, il réalise par la suite Des hommes d'honneur en 1992, Le Président et Miss Wade (1995) avant de retourner à la comédie sentimentale avec Une vie à deux (The Story of Us) (1999).
Ses derniers films sont plus convenus mais connaissent toutefois un grand succès outre-atlantique, notamment Sans plus attendre (The Bucket List) (2007), une comédie gériatrique réunissant Jack Nicholson et Morgan Freeman.
Marié le 10 avril 1971 avec la réalisatrice Penny Marshall, ils ont divorcé en 1979. Remarié le 19 mai 1989 avec Michele Singer, ils ont eu trois enfants.
Il a cofondé la société de production Castle Rock Entertainment en 1987 avec Alan Horn, Glenn Padnick, Andrew Scheinman et Martin Shafer.