Il grandit à Wilmington, dans le Delaware. Sa mère Cheryl est analyste financière et son père Carlton Thomas travaille dans la même entreprise en tant qu'ingénieur. Sean Patrick Thomas, qui a deux frères et soeurs plus jeunes, va à Sainte-Marie-Madeleine pour ensuite sortir diplômé de Brandywine High School, toujours en Delaware. Après le lycée, il s'inscrit à l'Université de Virginie dans le département de Droit. Mais il passe une audition avec succès pour un rôle dans le film A Raisin in the Sun et décide dès lors de changer de voie, pour s'inscrire à l'Université de New York.
Sean Patrick Thomas a fait ses débuts au milieu des années 1990, avec de nombreux petits rôles dans des films, tels que Conspiracy Theory (1997), Can't Hardly Wait (1998) et Cruel Intentions (1999). Son premier rôle principal aura été celui de Derek dans le premier volet de
Save the Last Dance, aux côtés de
Julia Stiles. Le film est sorti en janvier 2001 et a connu un énorme succès auprès des adolescents. Par la suite, S. P. Thomas a joué des seconds rôles dans Barbershop et Halloween: Resurrection, deux films sortis en 2002. Il faisait partie de la distribution de la série policière The District, diffusée sur CBS de 2000 à 2004. Il joue notamment dans un film d'horreur en 2008, The Burrowers. Dans la série Reaper (Le diable et moi) il interprète le rôle de Alan Townsend, ainsi que celui de Karl Dupree dans Lie to Me, une série produite par la Fox.
Sean Patrick Thomas s'est marié à l'actrice Aonika Laurent en Nouvelle Orléans, le 22 avril 2006. En réalité leur mariage aurait dû avoir lieu le 5 novembre 2005, mais il a été reporté à cause de l'ouragan Katrina. Ils se sont rencontrés au cours d'une soirée organisée par Tim Story, le réalisateur de Barbershop. Ils ont une fille, Lola Jolie, née le 16 mai 2008. Parfois les gens confondent Sean Patrick Thomas avec l'acteur
Derek Luke.