Issu de deux parents israéliens, de grand parents russes et yéménites, Tomer nait le 14 août 1974 à Berlin. Ses parents se séparent et en 1983 Tomer rejoint son père parti s'installer dans le sud de la France. Son père l'a alors élevé en France alors qu'il ne possédait aucune notion de la langue française, mais ses nouveaux camarades d'école lui ont permis de rattraper facilement cette lacune. Il étudie ensuite au Centre International de Valbonne.
Il débute sa carrière en jouant dans divers sitcoms, comme Studio Sud avec Séverine Ferrer,
Avy Marciano et Diane Robert, ou dans la série télévisée Highlander. Il prend alors le nom d'artiste de Tomer Sisley.
Également humoriste, il est connu pour ses spectacles stand-up, qui consistent à s'adresser directement aux spectateurs, en faisant comme si tout était improvisé et en parlant de sujets divers et variés. En 2004, Tomer Sisley fait la première partie du one man show de
Jamel Debbouze. Il co-écrit ensuite son premier spectacle avec Philippe Mechelen et Kader Aoun, ce dernier étant aussi le metteur en scène du spectacle.
Désormais plus à l'aise dans le costume de comédien, il est à l'affiche de
Largo Winch, film de Jérôme Salle. Il y interprète le rôle du personnage principal, Largo Winch.
Le 2ème volet de Largo Winch sortira au cinéma le 16 février 2011.
Dans une interview donnée à la revue belge Ciné-Télé-Revue, il déclare être devenu papa en 2008 d'une petite Liv Shaya.