Peu après sa naissance, son père Umberto De Sica, employé de banque et assureur, avec lequel il eut toujours des rapports très étroits et auquel il dédiera son film Umberto D., et sa mère napolitaine viennent s'installer à Naples, où ils vivront jusqu'en 1914.
Dès le début de la Première Guerre mondiale, la famille émigre à Florence, où le jeune Vittorio, âgé d'à peine quinze ans, commence à s'initier à la scène dans des petits spectacles offerts aux soldats hospitalisés. Ce sera ensuite le départ définitif pour Rome.
Durant ses études (de comptabilité), il obtient, grâce à un ami de la famille, un petit rôle dans un film muet sous la direction d'Alfredo De Antoni, L'Affaire Clemenceau (Il Processo Clemenceau) en 1917. Il continue cependant ses études et, après l'obtention de son diplôme, ce n'est qu'en 1923 qu'il va embrasser sa carrière de théâtre. Ce sera d'abord, pendant deux ans, au sein de la compagnie de la célèbre actrice Tatiana Pavlova, puis en 1925 dans celle d'Italia Almirante, célébrité du cinéma muet, et en 1927 dans la compagnie de Luigi Almirante, Sergio Tofano, et Giuditta Rissone qui deviendra par la suite son épouse.
En 1930, il fait la connaissance de Mario Camerini qui lui offrira en 1932 le rôle d'un jeune homme brillant et désinvolte dans le film Les Hommes, quels mufles ! (Gli Uomini, che mascalzoni !), rôle qui le fera connaître du grand public italien.
Il n'abandonne pas pour autant le théâtre auquel il restera fidèle jusqu'en 1949, créant même, en 1933, sa propre troupe théâtrale avec son épouse Giuditta Rissone et Sergio Tofano pour des représentations versant plutôt dans le genre comique. Toujours sur les planches, Alessandro Blasetti et Luchino Visconti le feront jouer dans des pièces d'auteurs célèbres tels que Langdon Martin, Luigi Pirandello, John Boynton Priestley, Beaumarchais, William Saroyan ou Fernand Crommelynck.
Au cinéma, de Sica sera d'une grande fidélité aux réalisateurs de ses débuts. Il tournera très souvent devant les caméras d'Amleto Palermi, Mario Camerini, Carlo Ludovico Bragaglia, Mario Mattoli.
C'est au début des années 40 qu'il va donner ses propres premiers « tours de manivelle » en produisant des films plutôt moyens tels que Madeleine, zéro de conduite (Maddalena, zero in condotta) ou Roses écarlates (Rose scarlatte) en collaboration avec Giuseppe Amato. Le film Mademoiselle Vendredi (Teresa Venerdì) aura le mérite de faire connaître Anna Magnani du grand public.
C'est en 1944, que de Sica va faire une entrée remarquée dans le monde du néoréalisme avec Les Enfants nous regardent (I Bambini ci guardano) grâce, essentiellement, à sa collaboration avec le scénariste Cesare Zavattini, entraînant avec lui Marcello Mastroianni.
Quatre grands films du genre suivront, qui seront des chefs d'oeuvre du cinéma mondial : Sciuscià en 1946, Le Voleur de bicyclette (Ladri di biciclette) en 1948, Miracle à Milan (Miracolo a Milano) en 1951 et Umberto D. en 1952. Cette période marquera l'apogée du réalisateur qui, bien sûr, renouera avec le succès mais de façon plus espacée.
Parmi ses oeuvres de gloire, en tant que réalisateur, il faut citer L'Or de Naples (L'Oro di Napoli) en 1954, La Paysanne aux pieds nus (La Ciociara) en 1960, Hier, aujourd'hui et demain (Ieri, oggi, domani) en 1963 et Le Jardin des Finzi-Contini (Il Giardino dei Finzi Contini) en 1971.Sophia Loren en tant qu'actrice, sera le principal succès de Vittorio de Sica : grâce à ses participations dans ses films, elle ira jusqu'à obtenir le Prix d'interprétation féminine au Festival de Cannes, l'Oscar de la meilleure actrice, un Prix David di Donatello, un Ruban d'argent, et un NYFCC Award pour La Paysanne aux pieds nus (La Ciociara). Elle sera également récompensée pour Hier, aujourd'hui et demain (Ieri, oggi, domani), Mariage à l'italienne (Matrimonio all'italiana), Les Fleurs du soleil (I Girasoli) et Le Voyage (Il Viaggio).
En sa qualité d'acteur, il ne faut pas omettre la prestation fournie en 1953 dans
Pain, amour et fantaisie (Pane, amore e fantasia) de Luigi Comencini aux côtés de Gina Lollobrigida, et celle de 1959 dans Le Général Della Rovere (Il Generale Della Rovere) de Roberto Rossellini. Ainsi que dans Madame de... un chef d'oeuvre de Max Ophüls, dans le rôle du baron Fabrizio Donati, aux côtés de Danièle Darrieux et de Charles Boyer.
Au plan sentimental et familial, après son mariage de 1937 avec Giuditta Rissone, rencontrée sur les planches dix ans plus tôt et dont il aura une fille, Emi, il va se lier à partir de 1942 avec une actrice espagnole, Maria Mercader, rencontrée sur le tournage d'un de ses propres films, Un garibaldien au couvent (Un garibaldino al convento). Divorcé d'avec Giuditta Rissone au Mexique, il se marie dans ce même pays avec Maria Mercader : la loi italienne ne reconnaît pas ces divorce et mariage. Pour pallier ces contretemps, il se fait naturaliser français et se marie à nouveau avec Maria Mercader à Paris en 1968.
Ils auront ensemble deux fils, Manuel en 1949, qui deviendra compositeur de musiques de films et
Christian en 1951, qui suivra les traces de son père en devenant acteur, réalisateur et scénariste.
Maria Mercader est une cousine de Ramon Mercader, l'assassin de Trotsky.