D'abord ouvrier d'usine, Winston Ntshona rejoint en 1967 la compagnie théâtrale Serpent Players, dont John Kani (en) et Athol Fugard (en), ses compatriotes, sont membres. Tous trois écrivent ensemble deux pièces entrées depuis au répertoire, Sizwe Banzi est mort (Sizwe Banzi is dead, créée en 1972) et L'Île (The Island, créée en 1973), que Ntshona et Kani interprètent. Ils les présentent ensuite en tournée, notamment à Londres (1974) et à New York (Broadway, 1974-1975), malgré les difficultés auxquelles ils sont confrontés dans leur pays, où sévit alors l'apartheid, régime dénoncé par les deux pièces. Comme il ne cesse de militer contre ledit régime, entre autres par l'expression théâtrale, Ntshona sera d'ailleurs plusieurs fois emprisonné. Pour leur interprétation à Broadway des pièces pré-citées, Ntshona et Kani remportent chacun, en 1975, un Tony Award du meilleur acteur. Notons qu'une troisième pièce critiquant l'apartheid, elle-aussi écrite par Fugard, Kani et Ntshona, Statements after an Arrest under the Immorality Act (créée en 1972), sera également présentée à Londres en 1974.
Outre le théâtre, Winston Ntshona est acteur au cinéma, où il apparaît à partir de 1978. Un de ses rôles emblématiques, en 1989, est celui de Gordon Ngubene dans Une saison blanche et sèche (aux côtes de
Donald Sutherland), film américain adapté du roman éponyme d'André Brink, dénonçant précisèment l'apartheid.