Née dans le Queens, bourough de New York et d'origine anglaise, irlandaise et polonaise, Amy Ryan (nom de famille de sa mère) distribue avec sa soeur en vélo le Daily News quand elle était jeune, puis entreprend des études secondaires à la New York High School of Performance Arts et suit des études au Stagedoor Manor Performing Arts Training Center. Dès sa sortie de l'école, elle rejoint la distribution de la pièce de théâtre
Biloxi Blues, de
Neil Simon.
À la télévision, elle débute en 1990 dans des rôles mineurs dans diverses séries, dont un rôle régulier dans Une fille à scandales et des apparitions dans New York District et ses dérivés et c'est en 1993 qu'elle débute sa carrière à Broadway avec la pièce The Sisters Rosensweig, en incarnant Tess Goode comme remplaçante. Mais ce n'est que sept ans plus tard qu'elle se fait remarquer en recevant deux nominations aux Tony Awards dans la catégorie Meilleur Second Rôle Féminin pour ses prestations dans Oncle Vania en 2000 et Un tramway nommé Désir en 2005.
En 1999, elle débute au cinéma, notamment dans Tu peux compter sur moi, succès public et critique du cinéma indépendant américain du début des années 2000, mais c'est en 2005 qu'elle joue Marie Dewey dans
Truman Capote dans un rôle salué par la critique et en 2007 qu'elle est révélée au grand public avec son rôle de mère droguée dans
Gone Baby Gone, de
Ben Affleck. Elle est nommée dans la catégorie Meilleure Second Rôle Féminin pour les Screen Actors Guild Awards, les Golden Globe Awards et les Oscars du cinéma pour sa prestation. En 2008, elle apparaît dans
L'Échange de
Clint Eastwood aux côtés d'
Angelina Jolie et
John Malkovich, suivis de l'année suivante de The Missing Person, pour lequel elle officie comme productrice exécutive.
En 2010, elle apparaît dans le premier long-métrage réalisé par
Philip Seymour Hoffman, Jack Goes Boating et interprète une journaliste dans
Green Zone, aux côtés de
Matt Damon et
Greg Kinnear.
À la télévision, c'est avec son rôle de policière dans Sur écoute qu'elle est remarquée, suivi d'un guest-star dans six épisodes de The Office.
Amy vit avec Eric Slovin et le 15 octobre 2009 ils ont eu une petite fille Georgia Gracie.