Ses parents sont Frederick C. Peters et Elizabeth Knight. Son grand-père paternel, John Claus Peters, était le fils d'immigrants allemands, Claus Peters et Caroline Catherine Eberlin. Une branche éloignée de sa famille maternelle venait d'Angleterre ; ses ancêtres John et Martha Cheney émigrèrent en Amérique du Nord en 1634.
La plus jeune de trois enfants, elle passa sa prime enfance dans une grande demeure au 704 Rockhill Street à Fort Wayne. Ses parents divorcèrent et la mère emmena ses trois enfants à Los Angeles en 1914, où Carole Lombard étudiera plus tard au lycée de Fairfax. Elle fut élue "May Queen" en 1924. Elle quitta l'école pour devenir actrice à plein temps en sortant diplômée de Fairfax en 1927.
Lombard fit ses débuts à vingt ans après avoir été remarquée dans la rue jouant au baseball par le réalisateur
Allan Dwan ; il lui donne un rôle de garçon manqué dans A Perfect Crime (1921). Dans les années 1920, elle apparaît dans de petites productions sous le nom de Jane Peters, puis de Carol Lombard. En 1925, elle signe un contrat avec la Fox Film Corporation (qui fusionna avec la Twentieth Century Productions de
Darryl F. Zanuck en 1935). Elle travailla également pour Mack Sennett pendant un an en 1927, elle a été une de ses Bathing Beauties, et tourne treize courts métrages pour Pathé. Elle devint célèbre et évolua sans heurt vers le cinéma parlant avec
High Voltage (1929). En 1930, elle rejoint la Paramount Pictures.
Lombard devient une des plus grandes actrices de comédies d'Hollywood dans les années 1930. En 1932, elle tourne Un mauvais garçon qui marquera sa rencontre avec
Clark Gable, son futur second époux, dans leur unique film ensemble. On lui proposa le rôle d'Ellie Andrews dans
New York-Miami (It Happened One Night) (1934), mais les dates de tournage chevauchaient celles de Bolero ce qui la contraint à refuser.
Malgré son glamour, elle était une comédienne naturelle, et n'avait pas peur de paraître idiote pour faire rire. Sa vivacité et son humour vont s'affirmer pleinement dans des comédies comme Twentieth Century (1934) réalisé par
Howard Hawks,
Mon homme Godfrey (1936) réalisé par Gregory La Cava, et La Joyeuse suicidée (Nothing Sacred) (1937) réalisé par
William A. Wellman, elle reçoit les louanges des critiques et est décrite comme l'une des pièces maitresse de la screwball comedy. Cependant, elle joue plusieurs rôles dramatique notamment dans L'Autre avec
Cary Grant ou dans
Vigil in the Night, interprétant l'infirmière Anne Lee face à
Brian Aherne. Produit par
David O. Selznick, La Joyeuse suicidée sera son seul film en Technicolor.
En octobre 1930, elle rencontre
William Powell. Ils se marient le 26 juin 1931. Lombard déclara à des magazines de fan qu'elle ne voyait pas leur seize ans de différence d'âge comme un problème, mais leurs amis les sentaient mal assortis, du fait de la personnalité extravertie de Lombard face à la réserve de Powell. Ils divorcent en 1933, mais restent en bons termes et travaillent ensemble sans amertume, notamment dans
Mon homme Godfrey. Elle fréquenta alors le crooner Russ Columbo jusqu'à sa mort accidentelle survenue en 1934.
Lombard commença une liaison avec
Clark Gable au milieu des années 1930. Leur relation devait rester secrète car celui-ci était encore marié à sa deuxième femme, Ria. Finalement, après le divorce prononcé le 7 mars 1939. Gable et Lombard se marient le 29 mars. Ils s'offrent un ranch, ancienne propriété du réalisateur
Raoul Walsh, dans la Vallée de San Fernando, Californie. Ils se surnommaient "Ma" et "Pa", et vécurent une vie humble et heureuse. Pour tous ceux qui connurent Gable, elle était la femme de sa vie.
Hors-écran, elle était très appréciée pour sa personnalité humble et son sens de l'humour légendaire. Elle aimait faire des facéties durant les tournages, et plaisanta notamment à propos de Gable (surnommé le "King of Hollywood"), "If his pee-pee was one inch shorter, they'd be calling him the Queen of Hollywood".
Lombard appartenait à la seconde génération bahaïste qui la déclara formellement membre en 1938.
Au moment de l'entrée en guerre des États-Unis, fin 1941, Lombard rejoignit son Indiana natal pour un événement d'appel au soutien. À quatre heures du matin (heure locale) du vendredi 16 janvier 1942, Lombard et sa mère embarquent à bord d'un avion DC-3 de la Trans World Airlines pour leur retour en Californie. Après une escale de ravitaillement à Las Vegas, le vol reprit dans la nuit claire. Cependant, des balises avaient été éteintes à cause de la guerre, et l'avion dévia. Vingt-trois minutes plus tard, l'avion s'écrase sur le "Double Up Peak" près du sommet du Mount Potosi, au sud-ouest de Las Vegas. Les vingt-deux passagers trouvèrent la mort. Une plaque marquait l'endroit, mais fut volée en 2007.
Juste avant de monter à bord, Carole s'adressa à ses fans en disant : « Avant que je ne vous dise au revoir à tous, venez vous joindre à moi ! V pour Victoire ! » Le Président Franklin D. Roosevelt, admiratif de son patriotisme, la déclara première femme tuée dans l'exercice de ses fonctions en temps de guerre et lui attribua à titre posthume la Médaille présidentielle de la liberté.
Peu après la mort de l'actrice à trente-trois ans, Gable (inconsolable et dévasté par sa perte) rejoignit l'armée United States Army Air Forces, au service de l'armée de l'air à travers l'Europe. Le Liberty ship SS Lombard est ainsi nommé en son hommage et Gable assista à son inauguration le 15 janvier 1944.
Son dernier film, To Be or Not to Be (1942), réalisé par
Ernst Lubitsch, aux côtés de
Jack Benny, une satire sur le nazisme et la Seconde Guerre mondiale, était en post-production au moment de sa mort. Les producteurs du film décidèrent de couper la séquence dans laquelle son personnage s'interroge "Que peut-il arriver dans un avion?", de mauvais goût après les circonstances de sa mort. Un incident de montage similaire est survenu à la re-sortie du dessin animé de la Warner Bros A Wild Hare (1940). Le nom de Lombard était mentionné dans un jeu de Devine Qui entre Bugs Bunny et Elmer Fudd, mais c'est le nom de
Barbara Stanwyck qui sera citée dès lors.
Le 18 janvier 1942,
Jack Benny ne fit pas son émission habituelle, à la fois par respect pour l'actrice et chagrin pour sa mort. Il ne programma que de la musique.
Lombard est enterrée au Forest Lawn Memorial Park Cemetery à Glendale. Le nom gravé sur la crypte est "Carole Lombard Gable". Malgré son remariage, Clark Gable fut enterré à ses côtés à sa mort en 1960. Sa mère, Elizabeth Peters, qui périt aussi dans le crash qui tua sa fille, repose non loin.