Cathleen Nesbitt débute au théâtre, où elle sera très active durant sa longue carrière (qu'elle partagera entre le Royaume-Uni et les États-Unis), et s'y produit pour la première fois dans son pays natal en 1910. Ayant pour partie des origines irlandaises, elle fait partie (comme Una O'Connor ou
Sara Allgood) de la troupe The Irish Players qui effectue en 1911 une tournée aux États-Unis et y donne deux pièces à Broadway. Cathleen Nesbitt jouera là plusieurs fois, et pour la dernière fois en 1981, dans une reprise de My Fair Lady. Elle avait déjà participé aux premières représentations de cette comédie musicale à succès (
adaptée au cinéma en 1964, mais sans elle), de 1956 à 1962. Observons ici qu'en 1938, elle figure au générique d'un film britannique,
Pygmalion, d'après la pièce éponyme de George Bernard Shaw, mise en musique avec My Fair Lady.
Aux États-Unis, Cathleen Nesbitt débute au cinéma dans deux films muets, en 1919 et 1922. Elle attendra ensuite 1930, donc après l'arrivée du parlant, pour revenir au cinéma, d'abord au Royaume-Uni, puis à nouveau aux États-Unis à partir de 1954, jusqu'à un dernier film en 1980.
Enfin, elle apparaît également à la télévision, la première fois dans deux téléfilms britanniques en 1938, puis régulièrement de 1952 à 1981, dans des séries et téléfilms.
Elle est parfois créditée "Kathleen Nesbitt".