C'est en 2003 que sa carrière d'acteur démarre avec le drame romantique All the Real Girls, réalisé par David Gordon Green, dans lequel il partage la vedette avec Paul Schneider et Zooey Deschanel. Bien que le succès commercial est limité, le film obtient en revanche un bon accueil dans les festivals, notamment celui de Sundance. Trois ans plus tard, il incarne le rôle principal du film The Foot Fist Way, dans lequel il incarne un professeur de karaté déjante et il a écrit le scénario. Le film, produit par la société de Will Ferrell (Gary Sanchez Productions) avec un faible budget, connaît un succès dans les festivals. Ses premiers succès d'estime lui permettent d'apparaître dans de grosses productions, majoritairement des comédies tels que Hot Rod, SuperGrave et Les Femmes de ses rêves. C'est en 2008 qu'il se fait véritablement connaître du grand public, d'une part en incarnant l'ami clochard d'Owen Wilson dans Drillbit Taylor, l'artificier déjanté dans Tonnerre sous les tropiques et un revendeur de drogue, qui n'hésite pas à "balancer" ses amis dans Délire express. C'est durant cette période de reconnaissance qu'il crée et interprète le rôle-titre de la série Kenny Powers, diffusé sur HBO, qui vient d'être renouvelé par la chaîne pour une deuxième saison, puis pour une troisième saison,,. Il enchaîne les rôles au cinéma, que ce soit des apparitions dans Fanboys et Observe and Report, ou des rôles plus importants comme dans Le Monde (presque) perdu, où il incarne un péquenaud débrouillard entrainé avec Will Ferrell et Anna Friel dans un monde parallèle et In the Air, où il devient le futur beau-frère de George Clooney. Si le premier est un échec public et critique, le second rencontre quant à lui les faveurs de la critique et un bon succès commercial. Récemment, il prête sa voix à un des personnages du dessin animé Moi, moche et méchant et sera à l'affiche de Your Highness.
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“ Potacherie ultime, certains gags sont justes mythiques (Channing Tatum) et Danny McBride atteint le statut de légende: jouissif et corrosif ”— 3615_CH21 novembre 2013
“ Dans YOUR HIGHNESS, David Gordon Green et Danny Mcbride font du Kenny Powerd medieval, et meme gras se font drôles et Portman est à damner. ”— mgcinema30 août 2011
“ Hot Rod est porté par un casting de choix : Andy Samberg, Danny McBride et Bill Hader. Beau portrait d'un cascadeur fier et crétin. ”— bonnemort20 juin 2011
“ Le coté parodique s’essouffle pour partir dans du n'importe quoi (les Et) mais le duo Ferrell/McBride marche bien et l'humour est présent . ”— Truman 1 août 2013