Franco Zeffirelli débute sa carrière artistique comme assistant de
Luchino Visconti d'abord au théâtre, puis au cinéma pour les films
La Terre tremble (La Terra trema) et
Senso.
Vers la fin des années 1950, Zeffirelli amorce une carrière de metteur-en-scène d'opéras qui s'échelonne sur plusieurs décennies et le conduit à travailler régulièrement pour La Scala de Milan et le Metropolitan Opera de New-York. Il dirige notamment
Maria Callas dans La Traviata à Dallas en 1959 et Tosca à Londres en 1964. En 1966, à New-York, il inaugure la salle d'opéra du Lincoln Center en dirigeant la création de l'opéra Anthony and Cleopatra de Samuel Barber dont il écrit également le libretto. La réaction critique est unanimement négative.
En 1967, il réalise une adaptation cinématographique de la pièce de Shakespeare La Mégère apprivoisée mettant en vedette
Elizabeth Taylor et Richard Burton. Le film connaît un succès appréciable, ce qui l'encourage à adapter Roméo et Juliette l'année suivante. Le plus gros succès de la carrière de Zeffirelli, Roméo et Juliette reçoit de plus quatre nominations aux Oscars, dont celle du meilleur réalisateur et du meilleur film.
Pendant les années 1970, il dirige deux films d'inspiration religieuse : François et le chemin du soleil (sur la vie de Saint François d'Assise) et la mini-série Jésus de Nazareth dans laquelle l'acteur anglais
Robert Powell interprète le rôle-titre au sein d'une distribution particulièrement imposante (
Laurence Olivier,
Rod Steiger,
Christopher Plummer entre autres).
Il se rend ensuite aux États-Unis où il réalise Le Champion et Un amour infini, deux mélodrames froidement reçus par la critique. Pendant les années 1980, il dirige des opéras filmés comme
La Traviata en 1982 et Othello en 1986. Il revient à Shakespeare en 1990 avec une version de Hamlet mettant en vedette
Mel Gibson dans le rôle titre et
Helena Bonham Carter en Ophélie.