Après un premier prix de comédie au Conservatoire national supérieur d'art dramatique à l'âge de vingt ans, elle entre à la Comédie-Française dont elle devient sociétaire le 1er janvier 1939, et où elle restera jusqu'au 31 décembre 1962. Elle est nommée sociétaire honoraire le 15 avril 1967.
Pierre Billon l'engage en 1943 pour le rôle de Clotilde de Grandlieu dans Vautrin d'après Honoré de Balzac aux côtés de
Michel Simon et en 1946 pour le rôle de Marie dans L'Homme au chapeau rond aux côtés de
Raimu.
En 1971, elle est la comtesse d'Eguzon dans La Belle Aventure, participe au Mouton enragé de
Michel Deville, joue le rôle de Nicole Leguen, la femme de
Jean Gabin, dans Verdict (1974) d'
André Cayatte et la mère de
Claude Jade dans Les Robots pensants (1976)
Encore avec
Claude Jade, elle est Mamie Rose (1976) dans le téléfilm de
Pierre Goutas et Catherine dans Un crime de notre temps (1977) de Gabriel Axel.
Claude Lelouch l'engage en 1996 pour le rôle de Clara Blanc, mère de
Bernard Tapie, dans Hommes, femmes, mode d'emploi. Dans Aïe (2000), elle est la mère d'André Dussolier. On la retrouve en 2005 dans la comédie de Valérie Lemercier,
Palais Royal !. Elle est Margueritte (« avec deux t ») aux côtés de
Gérard Depardieu dans le film de
Jean Becker, La Tête en friche (2010).
Gisèle Casadesus est nommée au grade de commandeur de la Légion d'honneur en 1990. Elle est aussi officier de l'ordre des Arts et Lettres et grand croix de l'ordre national du Mérite. Elle a reçu un Molière d'honneur en 2003 pour l'ensemble de sa carrière.