Né dans une famille d'origine irlandaise parmi six enfants, dont Kevin Dillon (également acteur), Matt passe une enfance turbulente et acquiert très tôt une réputation de «dur» qui deviendra une constante de la plupart de ses rôles. Il a à peine quatorze ans lorsqu'il est repéré dans les couloirs de son collège par l'agent de casting Vic Ramos, dont il fera son imprésario.
En 1979, il interprète son premier rôle dans Violences sur la ville. Après avoir abandonné ses études, il suit des cours de théâtre au cours de Lee Strasberg à l'Actors Studio et continue à assumer des rôles de mauvais garçon, une image qui s'affirme avec
Outsiders suivi par Rusty James, de Francis Ford Coppola.
Dès lors, les propositions affluent, et Matt Dillon ne tarde pas à devenir incontournable parmi les jeunes loups d'Hollywood, et devient un membre auxiliaire du Brat Pack. Après un détour par le thriller Target 1985, le jeune bad boy d'Hollywood se voit offrir par Gus Van Sant un nouveau rôle de rebelle, celui de Bob, le junkie de Drugstore Cowboy en 1989.
Le cinéaste de Portland fera de nouvel appel au comédien six ans plus tard pour incarner l'époux trop humble d'une Nicole Kidman Prête à tout. Si on le retrouve en musicien grunge dans
Singles (1992) de Cameron Crowe, Dillon s'emploie durant les années 1990 à mettre à mal l'image de bellâtre révolté qui menaçait de lui coller à la peau.
Psychopathe dans Un baiser avant de mourir (1991), il campe un enseignant accusé de viol dans Sexcrimes et un malfrat dans
Albino alligator, la première réalisation de Kevin Spacey en 1996.
Faisant preuve d'une réjouissante autodérision, Matt Dillon crée bientôt la surprise en tournant dans une série de comédies délirantes : acteur aux dents longues dans In & out, il incarne pour les frères Farrelly un détective bas du front amoureux de Cameron Diaz dans Mary à tout prix (1998), avant de succomber au charme de la divine mais dangereuse Liv Tyler (Divine mais dangereuse, 2001).
En 2005, Dillon fait un come-back remarqué sur les écrans : flic raciste en quête de rédemption dans
Collision, il interprète (18 ans après la composition de Mickey Rourke qui fut un autre enfant terrible des années 1980, dans Barfly de Barbet Schroeder) Hank Chinaski, le double littéraire de Charles Bukowski (Factotum).
Se situant en marge du star-system, il passe en 2002 derrière la caméra avec City of Ghosts, polar dont l'action se situe au Cambodge.