Avec ses parents Orbie Lee et Nadine Orbison, Roy s'installe à Wink, une petite ville de l'ouest du Texas, où il apprend à jouer de la guitare à partir de l'âge de 6 ans. Au lycée, il forme son premier groupe avec une bande de copains : The Wink Westerners.
À l'université, ce groupe redirigera son orientation Country (Roy aimait Don Gibson) vers le Rock 'n' roll et deviendra The Teen Kings. Au bout de deux ans, Roy quitte l'université pour se consacrer à la musique, et réussit à promouvoir son groupe à l'ensemble du
Texas. En 1956, il signe chez Sun Records et obtient son premier succès avec Ooby Dooby.
Malgré cela, le groupe n'obtient pas un succès comparable aux autres artistes du label, tel que
Elvis Presley,
Jerry Lee Lewis ou
Johnny Cash, et ses membres décident de se séparer. Roy Orbison signe alors pour le label Monument Records à Nashville.
Au cours des années 1960, il compose notamment Only the Lonely (1960), Blue Angel (1960), Running Scared (1961), Blue Bayou (1963), It's Over (1964) et Oh, Pretty Woman (1964). En 1963 quatre de ses meilleurs fans jouent en première partie de ses concerts lors d'une tournée en Angleterre : il s'agit des Beatles en route vers le succès.
Sa femme Claudette, pour qui il avait composé une chanson homonyme qu'il avait offerte aux Everly Brothers en 1958, meurt dans un accident de moto le 6 juin 1966. Plusieurs mois plus tard, en septembre 1968, alors qu'il est en tournée en Angleterre, sa maison d'Hendersonville au Tennessee est la proie des flammes et deux de ses trois fils meurent dans l'incendie.
Le 25 mai 1969, Roy Orbison épouse Barbara en secondes noces à Nashville, rencontrée en août 1968. Dans les années 1970, malgré une baisse de popularité et de graves ennuis cardiaques, Roy continue les tournées ; après un triple pontage coronarien en 1978, sa carrière prend un second souffle grâce à des reprises de ses succès par les artistes de l'époque (Linda Ronstadt et Van Halen entre autres).
Elvis Presley dira de lui que c'est « le plus grand chanteur du monde » et les Beatles le considèreront comme l'un des leurs.
En 1981, il obtient un Grammy Award pour son duo avec
Emmylou Harris sur le titre That Loving You Feeling Again. L'utilisation de la chanson In Dreams dans le film
Blue Velvet de
David Lynch en 1986 lui offre également une autre chance d'effectuer un retour à la popularité ; il est intronisé au Rock and Roll Hall of Fame l'année suivante. Il signe ensuite un contrat avec la maison de disque Virgin et enregistre avec
k.d. lang un très beau duo sur Crying (pour le film Hiding Out), qui lui vaudra un autre Grammy Award.
Il se joint ensuite à
George Harrison,
Bob Dylan,
Tom Petty et
Jeff Lynne pour former le groupe The Traveling Wilburys et produire un disque récoltant beaucoup de succès. Roy Orbison enregistre alors un nouvel album solo, Mystery Girl, qu'il produit avec Mike Campbell (du groupe Heartbreakers de
Tom Petty) et
Jeff Lynne. Sur cet album figure une chanson écrite par
Bono et
the Edge du groupe U2, She's A Mystery To Me. Lors d'un gala en Belgique, quelques jours avant son décès, il présente l'unique prestation live de sa nouvelle chanson You Got It devant une foule en liesse.
Il décède d'une crise cardiaque le 6 décembre 1988 à l'âge de 52 ans, lors d'une visite chez sa mère à Hendersonville au Tennessee. Il ne connaîtra jamais le succès de son nouvel album dont il était si fier, Mystery Girl ni de son premier extrait, You Got It. En 1990, une nouvelle génération de fans découvre sa chanson Oh, Pretty Woman grâce au film du même nom. Il remporte ensuite à titre posthume le Grammy Award de 1991 dans la catégorie pop pour la Meilleure Performance vocale masculine, et en 1992 paraissent ses chansons I Drove All Night et Heartbreak Radio sur l'album posthume King of Hearts, produit par
Jeff Lynne.
En 2010, son titre "In Dreams" est repris dans le jeu video Alan Wake (Xbox360)