Fille de Molly Ann, une juge, et d'Elliot Beitner, Selma Blair est la cadette de ses trois soeurs. De confession juive, elle fréquente d'abord une école religieuse à Farmington Hills dans le Michigan, et obtient en 1994 son baccalauréat (équivalent français d'une license) en Arts et en anglais à l'université du Michigan.
Par la suite, Selma Blair s'oriente vers une carrière de photographe professionnelle. Elle se rend à New York et ne tarde pas à s'inscrire au Conservatoire Stella Adler, où un agent la découvre et lui fait signer son premier contrat publicitaire. Elle fait ses débuts dans des courts-métrages, fait la voix de l'amie de
Sarah Michelle Gellar au téléphone dans le film
Scream 2 (sans être créditée au générique) et auditionne même pour le rôle de Buffy pour la série Buffy contre les vampires. Elle apparaît pour la première fois à l'écran dans les comédies In & Out (1997) face à
Joan Cusack, Debutante (1998) avec
Josh Hartnett et la comédie pour adolescents Big Party (1998) avec
Jennifer Love Hewitt avant d'obtenir le rôle principal de la série comique australienne Zoe, Duncan, Jack & Jane en 1998 le temps de deux saisons à succès et dans lequel elle campe la farfelue Zoe Bean.
Mais elle est révélée au cinéma pour sa performance de jeune adolescente naïve et cruche manipulée par
Sarah Michelle Gellar et
Ryan Phillippe dans la comédie dramatique
Sexe Intentions (1999) de
Roger Kumble. Son personnage, inspiré de Cécile de Volanges dans le roman Les Liaisons dangereuses, devient vite célèbre, en particulier lors de la scène du baiser avec
Sarah Michelle Gellar. Selma se destine alors à un avenir dans le genre comique : elle enchaîne alors en campant le rôle d'une actrice de film X dans la comédie In Love (2000) avec
Freddie Prinze Jr. et
Julia Stiles qu'elle retrouvera dans Ivresse et conséquences, une étudiante coincée et cynique dans La Revanche d'une blonde (2001) où elle retrouve son amie, la belle
Reese Witherspoon, ou encore une jeune femme malchanceuse en amour dans
Allumeuses ! (2002) avec
Cameron Diaz et
Christina Applegate. La belle s'essaye alors au drame dans le film Highway avec
Jared Leto et
Jake Gyllenhaal. Le film sort directement en DVD mais est salué par la critique.
Elle reste très amie avec
Sarah Michelle Gellar,
Reese Witherspoon et
Julia Stiles, avec qui elle a partagé l'affiche deux fois. En 2001, elle se fiance avec le comédien
Jason Schwartzman mais se marie finalement 24 janvier 2004 avec le comédien Ahmet Zappa avec qui elle est actuellement en procédure de divorce.
En 2004, elle est choisie pour prêter main forte à
Ron Perlman dans l'adaptation cinématographique du comic Hellboy par
Guillermo Del Toro. Elle y campe le rôle de la pyromane Liz Sherman et le film remporte un beau succès au box-office. Alternant toujours entre productions hollywoodiennes et films indépendants, elle donne la réplique à
Scarlett Johansson dans
En bonne compagnie (2003), campe une nymphomane accro dans le délirant A Dirty Shame (2004) avant de s'essayer au thriller fantastique avec
The Fog (2005) avec Tom Welling avant d'enchaîner avec le drame Pretty Persuasion (2005) avec
Evan Rachel Wood,
Jane Krakowski et James Wood, le film policier The Deal (2005) avec
Christian Slater et le drame Purple Violets (2006) avec
Patrick Wilson et
Debra Messing. En 2008, elle est à l'affiche de la suite des aventures du justicier de l'enfer, Hellboy II : Les Légions d'or maudites et du drame romantique The Feast of Love avec
Morgan Freeman,
Greg Kinnear et
Radha Mitchell.