Née en 1977 à Atlanta, en Géorgie, elle s'établit bientôt à Edison, dans le New Jersey, puis à Burbank, en Californie, avec sa mère, d'origine irlandaise et d'Europe de l'Est, qui avait divorcé de son père italo-américain, Angelo Bertolotti, quand Brittany Murphy était encore petite. Elle a par la suite deux demi-frères et une demi-soeur.
À l'âge de neuf ans, elle participe, dans le rôle d'une chanteuse, à la comédie musicale Les Misérables, et à l'âge de treize ans, elle est déjà approchée par un manager. À l'âge de quatorze ans, elle interprète le rôle de Brenda Drexell dans la série télévisée Drexell's Class. Par la suite, elle joue le rôle de Molly Morgan dans Almost Home. En outre, au début des années 1990, elle est la chanteuse principale du groupe Blessed Soul.
Elle a successivement participé à différents films, tels
8 Mile,
Clueless, Belles à mourir,
Pas un mot et Uptown Girls, en plus de ses différentes apparitions à la télévision, notamment dans Sister, Sister, jusqu'à prêter sa voix dans le dessin animé King of the Hill.
Elle est également apparue dans des petits films comme Les Ex de mon mec (2004), considéré comme un échec commercial, et
Sin City (2005), acclamé par la critique.
Elle apparaît également en 2005 dans un clip du groupe Tears for Fears Closest Thing to Heaven (à l'occasion de leur reformation).
Au printemps 2006,
Paul Oakenfold sort le single Faster Kill Pussycat sur lequel Brittany Murphy chante, suivi d'un album sorti le 6 juin aux États-Unis. Brittany prête également sa voix au film d'animation
Happy Feet. En 2007, Brittany incarne Jacks, une célibataire séduisante à la recherche de l'amour, dans Love (et ses petits désastres), d'
Alek Keshishian.
Le dimanche 20 décembre 2009, vers 8 heures, dans sa propriété (qu'elle avait racheté à
Britney Spears), sa mère la retrouve inconsciente dans sa baignoire et appelle les secours. Brittany est déclarée morte deux heures plus tard, lors de son arrivée au centre médical Cedars-Sinai de Los Angeles, suite à une crise cardiaque. L'autopsie réalisée le 21 décembre 2009 révèle que la mort de Brittany est due à une pneumonie, une grave anémie et un abus de médicaments. Les médias comme le journal people ELLE déclare que l'overdose de médicaments étaient des médicaments anti-dépresseur, anti-fatigue et anti-stress. Elle est enterrée le 24 décembre au Forest Lawn Memorial Park. L'époux de Brittany, Simon Monjack est retrouvé mort chez lui le 23 mai 2010, il aurait fait une overdose médicamenteuse. Certaines rumeurs circulant sur Internet avancent que la police orienterait les recherches vers des moisissures qui tapissaient les murs de la maison du couple, une cause possible de la mort de Brittany et de Simon. Même si des tests avaient bel et bien été effectués dans la résidence de l'actrice avant son décès, le bureau du coroner de Los Angeles a toutefois rejeté la thèse de la moisissure affirmant qu'aucune indication ne pouvait mener à cette conclusion.
Elle devait jouer dans le film Expendables : Unité Spéciale de
Sylvester Stallone. Mais son rôle aurait été supprimé lors du tournage, quelques temps avant sa mort.