Cara Buono est née dans le Bronx dans une famille de col bleu. La jeune femme voit une annonce dans un journal pour une audition pour une pièce de théâtre, Spook House, d'
Harvey Fierstein, afin d'y obtenir un rôle, malgré son manque d'expérience.
En 1989, elle débute au théâtre dans la pièce The Tenth Man suivi de Some Americans Abroad, l'année suivante.
En 1991, sa carrière prend un tournant en obtenant le premier rôle d'un épisode de la série CBS Schoolbreak Special, où elle incarne une adolescente victime d'inceste. L'année suivante, elle débute au cinéma dans
Gladiateurs, où elle incarne la petite amie d'un des deux personnages principaux et dans Waterland, avec
Jeremy Irons et
Ethan Hawke.
Depuis elle alterne des films à gros budgets comme Deux cow-boys à New York (1994) où elle incarne une Cubaine retenue prisonnière par les membres d'une filière d'atelier clandestin, Hulk (2003) où elle joue la mère biologique du héros principal et des films indépendants comme Kicking and Screaming (1995), Et plus si affinités (1998), Chutney Popcorn (1999), film traitant de l'homosexualité et des mères porteuses, Two Ninas (1999), dont elle est aussi la productrice associée et
Happy Accidents (2000) en autres.
La télévision lui donne deux rôles importants : tout d'abord New York 911, où elle incarne l'ambulancière Grace Foster de la fin de la cinquième saison jusqu'à la sixième et dernière saison et Les Soprano, où elle interprète Kelli Moltisanti, femme de Christopher Moltisanti, incarné par
Michael Imperioli), durant quelques épisodes.
Récemment, elle est apparue dans plusieurs séries dont notamment Dead Zone, où elle interprète Anna Turner, la nouvelle shérif dans la dernière saison, New York District (où elle a fait des apparitions dans des rôles différents en 1996 et en 1998) et dans New York, unité spéciale et quelques films comme Beer League (2006).
Mis à part son activité de comédienne, elle a réalisé un court-métrage, Baggage (1997) et est aussi scénariste, notamment sur son court-métrage et un scénario avec Brad Anderson (When the Cat's Away, 2001) et sur une adaptation d'un des travaux de F. Scott Fitzgerald pour la Miramax.
En 1995, Cara Buono a été diplômée des sciences anglaises et des sciences politiques de l'université Columbia.
Elle a aussi couru le Marathon de New York en 1998, 1999 et 2005. Elle devait participer au marathon de 2006, mais dû déclarer forfait suite à une blessure.