Fils d'une famille d'hôteliers, il travaille dans l'entreprise familiale à partir de 1915, mais est rapidement appelé pour prendre part à la Première Guerre mondiale. De retour, il intègre à nouveau son emploi avant d'aller étudier en 1925 à la Royal Academy of Dramatic Art de Londres. En 1926, il fait ses débuts sur la scène théâtrale londonienne et en 1928 dans des films muets inspirés des histoires de H. G. Wells. C'est à cette occasion qu'il rencontre l'actrice Elsa Lanchester qui deviendra son épouse en 1929 et avec laquelle il jouera dans différentes pièces de théâtre ainsi que dans une dizaine de films, dont La Vie privée d'Henry VIII (1933),
Rembrandt (1936), Vessel of Wrath (1938), La Grande Horloge (1948) ou encore Témoin à charge (1957) où elle interprète le rôle de son infirmière sadique.
En 1931 il débute sur la scène new-yorkaise dans Payment deferred (Paiement différé). En 1932 ils reviendront s'installer définitivement aux États-Unis et il tournera la même année son premier film américain, The Old Dark House (Une soirée étrange) avec Boris Karloff. Tout en menant une carrière cinématographique largement consacrée aux films dramatiques, il multiplie ses interventions théâtrales : entre 1944 et 1945 il rencontre fréquemment Bertolt Brecht qu'il pousse à travailler sur la version américaine de Leben des Galilei (Galileo) dont il effectue la traduction et qui sera mis en scène en 1947 et dont sera réalisé un court-métrage. Après la Seconde Guerre mondiale, il apparaît dans plusieurs pièces shakespeariennes à Stratford-upon-Avon et fait des lectures radiophoniques ou des enregistrements d'oeuvres aussi diverses que la Bible (en 1959) ou Les Clochards célestes (The Dharma Burms) de Jack Kerouac en passant par « Mr.Pickwick's Christmas » de Charles Dickens (en 1944). Il participe aussi à des documentaires et à plusieurs séries télévisées en tant qu'invité.
Dans les années 1950, il rencontre quelques difficultés lors de la chasse aux sorcières menée par le sénateur Joseph McCarthy. Durant cette même période il donne des cours et a entre autres, Shelley Winters comme élève. Il utilise à l'occasion de ses enseignements des chansons de Billie Holiday pour illustrer les techniques vocales.
Il s'essaye à la caméra lors du tournage de L'Homme de la tour Eiffel quand Burgess Meredith, réalisateur en titre qui tient aussi un rôle dans le film, joue une scène. C'est en 1955 qu'il réalise son unique film, The Night of the Hunter (La Nuit du chasseur), avec Robert Mitchum dans le rôle principal, film noir sous forme de conte moral, à l'atmosphère étrange et à l'éclairage très étudié mais qui ne rencontre pas à sa sortie en salle le succès espéré. Refroidi par cet échec, il n'en fera pas d'autre et ce n'est que bien plus tard que son héritage sera classé parmi les chefs-d'oeuvre du cinéma.