Dennis Quaid est révélé par le
film L'Étoffe des héros en 1983, où il incarne l'un des astronautes du programme Mercury. Il devient dès lors l'un des jeunes acteurs les plus prometteurs des années 1980, grâce à son sourire ravageur et sa fougue rafraîchissante. Il confirme son ascension avec The Big Easy, le flic de mon coeur et L'Aventure intérieure en 1987. Sur le tournage de ce dernier, il rencontre l'actrice Meg Ryan. Leur histoire d'amour sera très médiatisée.
Sa carrière connaît des hauts et des bas dans les années 1990. Il enchaîne le western (
Wyatt Earp), la comédie romantique (
Amour et mensonges), et le fantastique (Coeur de dragon). Il est ensuite dirigé par Oliver Stone dans L'Enfer du dimanche, Steven Soderbergh dans Traffic ou encore Todd Haynes dans Loin du paradis. Après quelques échecs et un divorce, sa carrière est relancée en 2002 grâce au succès surprise de Rêve de champion et surtout Le Jour d'après en 2004. Mais les bides de grosses productions comme Alamo ou
Le Vol du Phoenix ralentissent son parcours.
Dans la plupart de ses films, il est doublé en version française par Bernard Lanneau, et version québécoise par Hubert Gagnon.
Il est le frère cadet de l'acteur Randy Quaid.
Il a été marié de 1991 à 2001 à l'actrice Meg Ryan. Un fils, Jack Henry, est né de cette union le 24 avril 1992.
Désormais marié à Kimberly Buffington, ils ont des jumeaux nés par mère-porteuse nés le 8 novembre 2007 à Los Angeles : Thomas et Zoe.