Ryan étudie le journalisme à l'université de New York. Elle se tourne vers le métier d'actrice pour « arrondir ses fins de mois » d'étudiante. Après son premier rôle de figurante, Ryan joue le personnage Betsy dans le feuilleton quotidien As the World Turns de 1982 à 1984. Les réalisateurs de cette émission aiment particulièrement travailler avec elle car elle peut pleurer à la demande.
Après plusieurs films de télévision et de petites apparitions au cinéma, son premier grand rôle est dans la comédie romantique
Quand Harry rencontre Sally. Le succès du film colle à Ryan l'étiquette d'une pétillante et charmante, mais incurable, romantique. Elle essaie plusieurs fois de casser cette image et obtient d'excellentes critiques pour son travail dans When a Man Loves a Woman -- où elle joue une alcoolique -- et Courage Under Fire -- où elle joue un officier tué au combat. Nombre de ses films dans les années 1990 sont des succès à travers le monde. Elle a une complicité avec l'acteur
Tom Hanks visible à l'écran dans trois films où ils tiennent les rôles principaux (Joe contre le volcan, Nuits blanches à Seattle et Vous avez un mess@ge). Le dernier en date -- Vous avez un mess@ge en 1998 -- est le plus gros succès de Meg Ryan pour les années qui suivent. Mais elle a aussi été la voix d'Anastasia, héroïne du film portant le même nom. Meg Ryan épouse l'acteur
Dennis Quaid en 1991 après avoir partagé la vedette avec lui dans deux films. Ils ont un fils, Jack Henry, né le 24 avril 1992. Meg Ryan avait rompu les relations avec sa mère depuis quelques années. Le couple divorce le 16 juillet 2001 après que Meg eut une relation avec
Russell Crowe lors du tournage du film d'action
L'Échange. Cet épisode entache la réputation de l'actrice et son image d'adorable et malicieuse jeune femme auprès du public américain. Ses films ne rencontrent plus le même succès au box-office depuis lors. En 2003 elle rompt avec ses rôles traditionnels et tente une nouvelle fois de casser son image de femme sage pour comédie romantique en jouant dans
In the Cut, un thriller érotique et noir réalisé par
Jane Campion. Lors de la promotion du film, Ryan s'attire les foudres de la presse britannique avec un comportement jugé impoli sur le plateau de l'émission de Michael Parkinson, ignorant les autres invités et suggérant à Parkinson de mettre un terme à l'interview. Ce nouvel incident compromet sérieusement sa carrière.
Largement moins présente, dans les années 2000, sur les plateaux de cinéma que dans les tabloïds en raison de nombreuses opérations de chirurgie esthétique ayant déformé son visage, Meg Ryan décide de mettre un terme à sa carrière en 2008, déclarant à la presse : « Hollywood en a fini avec moi. De toute façon, je ne suis plus intéressée à jouer ce type de personnages et je ne me sens pas contrariée de ne plus avoir ce genre de propositions. Les femmes qui ont dépassé la quarantaine ont du mal à trouver de beaux rôles à Hollywood. ». Elle se consacre alors totalement à l'éducation de ses deux enfants : Jack, le fils qu'elle a eu avec
Dennis Quaid et Daisy True, une petite fille d'origine chinoise qu'elle a adoptée en 2006.