Après le divorce de ses parents et le remariage de sa mère avec Neil MacPherson, elle prend le nom de ce dernier.
Elle a été découverte par un « chasseur de tête » à l'âge de 18 ans alors qu'elle était en vacances à Aspen, dans le Colorado. Quelques jours plus tard, elle signe son premier contrat en tant que mannequin pour l'agence Click Modelling.
Elle se classe, tout comme Naomi Campbell, Cindy Crawford, Claudia Schiffer ou encore Gisele Bündchen parmi l'élite des tops modèles : les « supermodels ».
Surnommée « The Body » (Le corps) en raison de ses mensurations de rêve (90-61-88), la belle australienne possède sa propre collection de lingerie. Puissante femme d'affaires, elle est l'une des top modèles les plus riches de la planète. Elle a déclaré dans un magazine australien qu'elle n'aimait pas lire de choses qu'elle n'avait pas écrites elle-même. Avec Claudia Schiffer et Naomi Campbell, elle est propriétaire du Fashion Café à New York.
Elle épouse le photographe de mode Gilles Bensimon en 1985. L'union se solde par un divorce en 1989.
Elle MacPherson se consacre à sa carrière durant les années 1990 mais on lui connaît quand même une conquête :
Norm MacDonald. Il paraîtrait qu'elle aurait eu une aventure avec Billy Joel.
A la fin des années 1990, elle commence à fréquenter le financier suisse Arpad Busson. Ils ont deux fils Arpad Flynn Busson né à New York le 14 février 1998 et Aurelius Cy Andre, né le 4 février 2003. Le couple s'était fiancé le 9 janvier 2002 lors d'un séjour aux Bahamas mais a rompu en juin 2005. Après la naissance de son second fils, elle a fait une dépression post-partum et a dû suivre un traitement dans une clinique de l'Arizona. Elle parle couramment français depuis sa relation avec Arpad Busson.
Depuis, elle a eu de nombreux hommes dans sa vie : Ray Fearon, Vito Schnabel, David Evans et John Hitchcox.