Installé aux États-Unis dès 1907, Frank Puglia est remarqué au théâtre par D. W. Griffith qui l'engage pour le rôle de Pierre Frochard dans
Les Deux Orphelines (1921), aux côtés de
Dorothy et
Lillian Gish. Ce film muet -- il en tournera seulement six, dont un second avec Griffith en 1924 -- est le premier d'une carrière qui se poursuit au cinéma jusqu'en 1975. L'acteur apparaît surtout dans des petits rôles de caractère, souvent sans être crédité au générique (ainsi, comme marchand de tapis dans le mythique
Casablanca de 1942), au long de 167 films recensés par l'IMDB.
À partir des années 1950, ses participations au cinéma se restreignent, au profit de la télévision, où il joue essentiellement dans des séries, entre 1952 et 1973, ainsi que dans deux téléfilms, en 1966 et 1972.