Sa mère, Nina Bruce (née Warren), était une ancienne reine de beauté, et son père, Nick Clooney, était présentateur. Clooney est d'ascendance irlandaise du côté de son père : ses arrières-arrières-grand-parents paternels, Nicholas Clooney (de County Kilkenny) et Bridget Byron, ont immigré aux États-Unis depuis l'Irlande. Clooney fut baptisé dans un milieu catholique strict. Il a une grande soeur, Adelia (aussi connue comme Ada), et ses cousins incluent les acteurs Miguel et Rafael Ferrer, qui sont les fils de sa tante, la chanteuse Rosemary Clooney, et de l'acteur José Ferrer. Il est aussi apparenté à une autre chanteuse, Debby Boone, qui fut mariée à José Ferrer ainsi qu'au fils de Rosemary, Gabriel. Dès son plus jeune âge, Clooney venait sur les plateaux de tournage des émissions de son père, souvent en participant à ses shows, où il s'est avéré être le chouchou de la foule.
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“ Parfois à ras de terre, parfois dans les airs. On en ressort avec un sentiment mitigé. Farmiga est parfaite, Clooney fait du... Clooney. ”— Esenji28 mars 2013
“ Je suis bon public, fan de SF et de Clooney, mais ce film m'a déçue et ennuyée. Aucun personnage ne m'a paru attachant, même Clooney... ”— syltaug15 décembre 2017
“ MM est plutôt bien réalisé et le suspense au rendez-vous, mais une fois de plus Clooney est Clooney. Sans surprises mais sympa. ”— Carmenn 1 juin 2016